Лариам

Профилактика и лечение малярии.

Лариам^®  действует на бесполые внутриклеточные эритроцитарные формы возбудителей малярии человека Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax,  на циркулирующие шизонты Plasmodium malariae  и Plasmodium ovale.  Не активен в отношении печеночных стадий паразитов.  Эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийным препаратам, например, хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфонамидами.

Для P. falciparum  возможно развитие резистентности к мефлохину, в основном, в Юго-Восточной Азии. В некоторых регионах отмечена перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрином, мефлохином и хинином.

Препарат не вызывает гемолиза, связанного с недостаточностью глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность мефлохина после приема внутрь не оценивалась (отсутствует внутривенная форма выпуска). Биодоступность таблетированной формы составляет свыше 85% от таковой при приеме раствора внутрь. Прием пищи существенно ускоряет скорость и увеличивает степень всасывания на 40%. Среднее время достижения максимальной концентрации мефлохина после разового приема - 17 часов (6-24 часа). Максимальные концентрации в плазме в мкг/л примерно равны принятой дозе в мг (например, разовый прием 1000 мг дает максимальную концентрацию около 1000 мкг/л). После приема 250 мг один раз в неделю равновесная максимальная плазменная концентрация, равная 1000-2000 мкг/л, достигается через 7-10 недель. Для достижения 95% эффективности профилактики необходима концентрация мефлохина в крови, равная 620 нг/мл.

Распределение

Объем распределения мефлохина 20 л/кг, что указывает на проникновение препарата во многие ткани. Накапливается в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные паразиты, в концентрациях примерно вдвое превышающих плазменные. Проникает через плаценту и в грудное молоко. Выведение с грудным молоком, по-видимому, минимальное (см. раздел «Беременность и период кормления грудью»). Связь препарата с белками плазмы 98%.

Метаболизм

Метаболизм мефлохина большей частью осуществляется в печени при участии цитохрома Р450. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что мефлохин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4 с образованием 2 метаболитов: основного метаболита - 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновой карбоксикислоты и спирта. Основной метаболит неактивен в отношении P. falciparum,  появляется в плазме через 2-4 часа после разового перорального приема препарата, его максимальные концентрации в плазме на 50% превышают таковые мефлохина и достигаются через 2 недели. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме происходит с одинаковой скоростью. Площадь под кривой «концентрация-время» основного метаболита в 3-5 раз превышает аналогичный показатель для исходного препарата. Другой метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Выведение

Средний период полувыведения мефлохина - 3 недели (от 2 до 4 недель), не меняется при проведении длительной противомалярийной профилактики. Выводится в виде продуктов метаболизма преимущественно с желчью и калом. Общий клиренс, большую часть которого составляет печеночный, равен 30 мл/мин. Выведение неизмененного мефлохина и его основного метаболита с мочой составляет около 9% и 4%, соответственно. Другие метаболиты в моче не обнаруживаются.

Таблетки

Действующее вещество: мефлохин 250 мг (в виде мефлохина гидрохлорида 274,09 мг);

Вспомогательные вещества: полоксамер 3800; МКЦ; лактозы моногидрат; крахмал кукурузный; кросповидон; кальция аммония алгинат; тальк; магния стеарат;

В упаковке 8 шт.

Таблетки рекомендуется запивать большим количеством жидкости. Женщины детородного возраста должны использовать надежные противозачаточные средства в течение всего времени приема препарата Лариам, а также в течение 2-х месяцев после приема его последней дозы.

Одновременный прием препарата Лариам^®  и хинина, хинидина и хлорохина может вызвать изменения на ЭКГ и увеличить риск развития судорог.

Применение галофантрина одновременно с препаратом Лариам^® ,а также в течение 15 недель после последней принятой дозы препарата Лариам^®  приводит к существенному удлинению интервала QTc (интервал QT, корригированный по частоте сердечных сокращений, вычисляется по формуле: QTc=QT/RR^1/2 ,где RR – промежуток времени между соседними зубцами R на ЭКГ, равный продолжительности сердечного цикла). Одновременный прием препарата Лариам^®  и кетоконазола увеличивает концентрации мефлохина в плазме и период его полувыведения. Назначение кетоконазола одновременно с препаратом Лариам^® ,а также в течении 15 недель после последней принятой дозы препарата Лариам^® ,может привести к удлинению интервала QTc. При терапии только мефлохином клинически значимого удлинения QТc не бывает. Одновременный прием других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (антиаритмических средств, бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, антигистаминных средств, в частности блокаторов Н₁ -гистаминовых, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов) также теоретически может играть роль в удлинении интервала QТc. Влияние одновременного применения мефлохина и вышеперечисленных препаратов на сердечную функцию окончательно не установлено.

Снижает эффективность противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), уменьшая их концентрации в плазме. Необходимо контролировать концентрацию препаратов в плазме. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы противосудорожных препаратов.

Лариам^®  может снижать иммуногенность пероральных живых брюшнотифозных вакцин при одновременном приеме, поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами нужно завершать не менее чем за 3 дня до первого приема препарата Лариам^® .

Другие лекарственные взаимодействия препарата Лариам^®  неизвестны. Но лица, получающие другие препараты, в частности, антикоагулянты или гипогликемические средства, перед отъездом в эндемичный регион должны пройти медицинский контроль.

Симптомы:  см. раздел «Побочное действие», однако, более выраженные.

Лечение:  в случае передозировки рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфического антидота не существует.

Внутрь ,после приема пищи, запивая большим количеством жидкости (не менее 200 мл), в 2–3 приема.

Мефлохин имеет горький и слегка жгучий вкус. Таблетки следует глотать целиком. При назначении детям или лицам, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно растолочь и растворить в небольшом количестве воды, молока или другого напитка.

Вплоть до приема таблетки не следует вынимать из блистера, поскольку они чувствительны к влаге.

Профилактика

Взрослым и детям с массой тела более 45 кг — 5 мг/кг (250 мг, 1 табл.) 1 раз в неделю. Взрослым и детям с массой тела 30–45 кг — 3/4 табл.; 20–30 кг — 1/2 табл.; 10–20 кг — 1/4 табл. и при массе тела 5–10 кг — 1/8 табл. (приблизительная часть таблетки из расчета 5 мг/кг. Точные дозы препарата для детей с массой тела менее 10 кг, по возможности, должны готовиться и выдаваться фармацевтами).

Еженедельные дозы препарата Лариам^®  следует принимать всегда в один и тот же день недели. Первый раз препарат следует принять не менее чем за неделю до прибытия в эндемичный по малярии регион. Если это невозможно, необходимо назначить ударную дозу препарата, состоящую из недельной дозы препарата Лариам^® ,в течение 3 дней подряд, а затем перейти на стандартный режим дозирования. Чтобы уменьшить риск заболевания малярией после выезда из эндемичного региона, профилактику продолжают еще в течение 4 нед. Если пациент принимает другие лекарственные средства, желательно начинать профилактику за 2–3 нед до отъезда, чтобы убедиться в хорошей переносимости одновременно принимаемых препаратов.

Лечение

Рекомендованная суммарная терапевтическая доза мефлохина составляет 20–25 мг/кг.

Дозирование в особых случаях

Для лиц со сниженным иммунитетом, жителей эндемичных по малярии регионов может оказаться достаточной меньшая суммарная доза.

Если в пределах 30 мин после приема препарата у больного возникла рвота, следует повторно принять полную дозу препарата Лариам^® .Если рвота возникает через 30–60 мин после приема, дополнительно назначают половину дозы.

После лечения малярии, вызванной P. vivax,  для устранения печеночных форм плазмодиев показана профилактика рецидивов с помощью препаратов, являющихся производными 8-аминохинолина (например примахина).

Если полный курс лечения препаратом Лариам^®  через 48–72 ч не приводит к улучшению состояния больного, необходимо решить вопрос о назначении другого средства. Если в ходе профилактики, проводимой с помощью препарата Лариам^® ,развивается малярия, врач должен тщательно продумать, какой препарат выбрать для терапии.

При тяжелой острой малярии Лариам^®  можно назначать после начального в/в курса терапии хинином длительностью не менее 2–3 дней. Большинство лекарственных взаимодействий, приводящих к развитию побочных реакций, можно предотвратить, если принимать Лариам^®  не менее чем через 12 ч после введения последней дозы хинина.

В регионах с полирезистентными возбудителями малярии может быть целесообразным начальное лечение артемиcинином или его производными, за которым следует, по возможности, терапия препаратом Лариам^® .

Самостоятельная неотложная терапия

Начальная доза препарата Лариам^®  15 мг/кг. Таким образом, для больных с массой тела 45 кг и более — 3 табл. (750 мг). Если медицинская помощь продолжает оставаться недоступной в течение 24 ч и отсутствуют тяжелые побочные реакции, то через 6–8 ч можно принять вторую часть суммарной терапевтической дозы (для больных с массой тела 45 кг и более — 2 табл., 500 мг). Больные с массой тела более 60 кг через 6–8 ч после повторного приема должны принять еще одну таблетку.

Для подтверждения или исключения предположительного диагноза больным следует рекомендовать обращаться к врачу даже в том случае, если после самостоятельного лечения они чувствуют себя полностью выздоровевшими.

• Повышенная чувствительность к мефлохину, любым компонентам препарата или близким к нему лекарственным средствам (хинину, хинидину).
• Совместное назначение с галофантрином, прием галофантрина после терапии мефлохином в течение 15 недель после отмены последнего.
• Совместное назначение с кетоконазолом, прием кетоконазола после терапии мефлохином в течение 15 недель после отмены последнего. 
• Депрессия, психозы, шизофрения, тревожные состояния, судороги (в т.ч. в анамнезе).

Выраженные нарушения функции печени и/или почек.

• Лечение  легких и среднетяжелых  форм  малярии, вызванной штаммами P. falciparum,  устойчивыми к другим противомалярийным препаратам, P. vivax  и малярии смешанной этиологии.
• Профилактика  малярии у лиц, отъезжающих в опасные по малярии регионы, особенно, в регионы с высоким риском инфицирования штаммами P. falciparum,  устойчивыми к другим противомалярийным препаратам.
• Неотложная терапия (самопомощь):  самостоятельный прием в качестве неотложной терапии при подозрении на малярию, если получить срочную медицинскую помощь не представляется возможным.

• тошнота, рвота, диарея, боли в животе, потеря аппетита
• головокружение, нарушение чувства равновесия, головная боль
• кожная сыпь, зуд.

Таблетки рекомендуется запивать большим количеством жидкости.

В сухом месте, при температуре не выше 30 °C. (в закрытой упаковке)

3 года