Капецитабин

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство, антиметаболит
АТХ: 

L.01.B.C.06   Капецитабин
Фармакодинамика:

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.

Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.

После перорального применения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0).

Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме -21,4 (диапазон от 3.9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2- дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ).

Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10 - метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса.

Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5’-ДФУР.

Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой "концентрация-время" (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно.

При назначении капецитабина после приема пиши в дозе 1250 мг/м2 на 14-ый день максимальные концентрации в плазме (Cmax) капецитабина, 5’- ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл.

Время достижения максимальной концентрации (Тmax) равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, AUC0-∞ составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкгхч/мл соответственно.

Распределение (связывание с белками)

Исследование in vitro к плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях.

Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы.

AUC для ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5- фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения из организма (t1/2) капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФЦР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа соответственно.

Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день).

В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками.

Большая часть (95%) принятой дозы капецитабина выводится почками. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Cmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК).

КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ метаболит, не обладающий аптипролиферативной активностью; 5’-ДФУР непосредственный предшественник ФУ.

Больные пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Таблетки.

Антикоагулянты кумаринового ряда

У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после се завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) - на 91%.

У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателям.

Субстраты изофермента CYP2C9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при применении капецитабина вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. выше "Антикоагулянты кумаринового ряда").

У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5’-ДФУР) в плазме крови.

На три основных метаболита капецитабина (5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД.

Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина.

Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина, или его метаболитов не отмечено.

Аллопуринол

Отмечено взаимодействие между аллопуринолом и ФУ с возможным снижением эффективности ФУ. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина - 2000 мг/м2 в сутки при одновременном приеме е интерфероном альфа-2-альфа (3 млн МЕ/м2 в сутки) по сравнению с дозой капецитабина 3000 мг/м2 в сутки при монотерапии.

Лучевая терапия

Максимально переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при стандартном режиме дозирования - 3000 мг/м2, при комбинированном применении с лучевой терапией колоректального рака (при непрерывном режиме терапии или 5-дневными курсами с понедельника по пятницу в течение 6 недель) - 2000 мг/ м2 в сутки.

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По 1250 мг/м2 2 раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м2) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 один раз в 21 день в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии доза капецитабина должна быть снижена до 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу капецитабина.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и ксалиплатина при применении их в комбинации с капецитабином.

В адъювантной терапии рака толстой кишки рекомендованная продолжительность терапии капецитабином составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в 1-й день цикла).

Первая доза препарата капецитабина назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом.

Первая доза капецитабина назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации е эпирубицином (50 мг/м 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины.

Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в 1-й день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом

По 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в 1-й день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла.

Общие рекомендации

Токсические явления капецитабина можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект капецитабина не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию капецитабином следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии капецитабином может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям.

При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной.

Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием капецитабина при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.

Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Не следует применять капецитабин у пациентов с исходным уровнем нейтрофилов менее 1,5х109/л и/или исходным уровнем тромбоцитов <100х109/л.

Следует прервать терапию капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей количество нейтрофилов менее 1,0х109/л, а количество тромбоцитов менее 75 х 109/л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени).

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы капецитабина.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом капецитабина или другого(их) препарата(ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, то терапию капецитабином следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(ие) препарат(ы) приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии капецитабином. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Применение у особых групп пациентов

Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень

Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и легким или средней степени нарушением функции печени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м2 у больных с исходной средней степени почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockroft- Gault). У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями.

Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию капецитабином следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при средней степени почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии.

Дети

Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании капецитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте >65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4- ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией.

Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки).

В случае отсутствия проявлений токсичности, доза может быть увеличена до 1250 мг/м2 2 раза в сутки.

При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 800 мг/м2 два раза в сутки.

• Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;

• гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе;

• установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;

• одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;

• тяжелая печеночная недостаточность;

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);

• тяжелая лейкопения;

• исходное содержание нейтрофилов <1,5х109/л и/или тромбоцитов < 100х109/л;

• при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать;

• беременность и период кормления грудью;

• детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

• При ишемической болезни сердца,
  

• анемии и стенокардии в анамнезе,
  

• почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности,
  

• гипо- или гиперкальциемии,
  

• заболеваниях центральной и периферической нервной системы,
  

• сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса,
  

• возрасте старше 60 лет,
  

• одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда,
  

• наследственном дефиците лактазы,
  

• непереносимости лактозы,
  

• глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боли в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию капецитабином.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую.

Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию или возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям.

Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарею 2 степени определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, диарею 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление в стуле видимой крови или необходимость парентеральной поддерживающей терапии.

При необходимости следует уменьшить дозу капецитабина.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию.

Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Кардиотоксичность:

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС.

Следует соблюдать осторожность при лечении капецитабином у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

Гипо- и гиперкальциемия: В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Заболевания центральной и периферической нервной системы: Необходимо соблюдать осторожность у пациентов е заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии).

Сахарный диабет и нарушения водно-электролитного баланса: Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

Недостаточная активность ДПД:

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ.

Офтальмологические осложнения:

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе.

В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз: Капецитабин может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Ладонно-подошвенный синдром:

Проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией).

Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени.

Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром 3-ой степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности.

При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию капецитабина следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены.

Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при применении капецитабина в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином

Гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT: Капецитабин может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия >3,0 х ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности "печеночных" аминотрансфераз (АЛТ, ACT) > 2,5 х ВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности "печеночных" аминотрансфераз ниже указанных пределов.

Совместный приём с пероральными антикоагулянтами:

У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Пациенты пожилого и старческого возраста: Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60 - 79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличались от таковой в общей популяции больных.

У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще.

У пациентов в возрасте >65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии, но сравнению с пациентами более младшего возраста.

При анализе данных безопасности у пациентов >60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных е терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность:

Следует соблюдать осторожность при применении капецитабина пациентам е почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлении 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность:

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии капецитабином должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Некоторые побочные реакции препарата, такие, как головокружение, сонливость, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Рак молочной железы

- Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

- монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

- Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

- терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

- Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Частота развития нежелательных реакций изложена согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (> 10%), часто (> 1% и < 10%), нечасто (> 0,1% и < 1%), редко (> 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%).

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом капецитабина были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе, а также тромбозы/эмболии.

Побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, принимавших капецитабин в качестве монотерапии

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики: нечасто - панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса): нечасто - афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, "приливы", похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, ринорея; нечасто - пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гасгроэзофагиальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменение функциональных тестов печени; нечасто - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдырь, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура.

У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в конечностях, боль в спине; нечасто - опухание суставов, боль в костях, лицевая боль, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, сонливость; часто - периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, грип по подобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее, чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):

• нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;

• нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;

• нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации);

• нарушения со стороны психики: депрессия;

• инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;

• нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения;

• нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит;

• нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;

• нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;

• нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;

• общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.

Применение капецитабина в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта;

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрильная нейтропения; часто - миелосупрессия;

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность;

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;

Нарушения со стороны психики: часто - расстройства сна, тревога;

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия;

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение; часто - нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия;

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах, тугоухость;

Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий;

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, "приливы", флебит;

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе;

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость;

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость;

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия;

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто - лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, контузия.

Как в клинических исследованиях, так и вне их рамок регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.

При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее, чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Лабораторные и инструментальные данные:

Ниже представлены изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований у пациентов при адъювантной терапии рака толстой кишки и у пациентов при терапии метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака, вне зависимости от их связи с приемом капецитабина: нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, анемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационный опыт применения капецитабина

редко - острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом, точечный кератит, фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая тина "пируэт", брадикардия, вазоспазм; очень редко - кожная форма красной волчанки, такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, стеноз слезного канальца неуточненный, поражение роговицы, включая кератит; очень редко - клинических исследованиях, так и вне их рамок регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита.

Диарея

Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином.

В результате мета-­анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение исследуемого периода лечения (в неделях), увеличение возраста пациента (на каждые 10 лет), женский пол.

Ковариаты, статистически ассоциированные с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 - кг) и увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстанавливая водно-электролитный баланс при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется принимать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).

Кардиотоксичность

Кроме побочных эффектов, представлеш1ых в таблицах 4 и 5, при монотерапии капецитабином отмечались с частотой возникновения менее 0,1% следующие нежелательные реакции: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть и желудочковые экстрасистолии.

Энцефалопатия

При монотерапии капецитабином отмечалось развитие энцефалопатии с частотой возникновения менее 0,1%.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов в возрасте >60 лет, получавших капецитабин в виде монотерапии или в комбинации с доцетакселом, отмечалось повышение частоты нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести и серьезных нежелательных реакций по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.

У большинства пациентов в возрасте >60 лет, получавших комбинированную терапию с доцетакселом, выявляли более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.

В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышается риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пол

У пациентов женского пола отмечается статистически значимое повышение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, риск развития нейтропении снижен.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином, отмечено повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанное с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% - у пациентов без нарушения функции почек, 41% - с легкой почечной недостаточностью и 54% - с почечной недостаточностью средней степени).

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33 и 32% пациентов без почечной недостаточности с легкой почечной недостаточностью соответственно, и чаще отмечена преждевременная отмена лечения.