Икземпра

Препарат Икземпра^®  (иксабепилон) является представителем нового класса противоопухолевых препаратов — эпотилонов и их аналогов. Природные эпотилоны выделены из миксобактерииSorangium cellulosum.  Эпотилоны обладают способностью стабилизировать динамику микротрубочек, что приводит к блокаде митоза опухолевых клеток, и в конечном счете, к их апоптозу и гибели. Механизм связывания природных эпотилонов и их аналогов с тубулином отличается от такового у других веществ, стабилизирующих микротрубочки. Иксабепилон — полусинтетический аналог эпотилона В, 16-членного поликетидного макролида, в котором лактон заменен на химически модифицированный лактам, что позволило повысить его стабильность, степень связывания с белками и противоопухолевое действие.

Иксабепилон обладает низкой чувствительностью ко многим факторам опухолевой устойчивости, в т.ч. к таким переносчикам, как протеин множественной лекарственной устойчивости (MRP-1) и Р-гликопротеин (P-gp) ,участвующим в формировании врожденной и приобретенной устойчивости к действию противоопухолевых средств. Связываясь с тубулином, иксабепилон активно ингибирует динамику микротрубочек различных изоформ β-тубулина, в т.ч. βIII-изоформ тубулина, избыточную экспрессию которого связывают с развитием устойчивости к таксанам.

В условиях in vivo  иксабепилон активен на различных моделях опухоли человека, включая устойчивые к действию противоопухолевых средств типы опухоли, вызывающие избыточную экспрессию P-gp, MRP-1, βIII-изоформ тубулина, либо индуцируемые мутациями тубулина. Иксабепилон проявляет активность на моделях опухолей, устойчивых к действию различных препаратов, в т.ч. таксанов, антрациклинов и алкалоидов барвинка. В сочетании с капецитабином в условиях in vivo  наблюдается синергизм противоопухолевой активности обоих препаратов. Помимо непосредственного противоопухолевого действия, иксабепилон обладает антиангиогенным эффектом.

Фармакокинетика

Абсорбция.  При назначении препарата Икземпра^®  в виде монотерапии в дозировке 40 мг/м²  C_max иксабепилона в плазме составила 252 нг/мл (коэффициент вариации CV 56%) и значение AUC — 2143 нг·ч/мл (CV 48%). Обычно указанная величина C_max  достигалась по окончании 3-часовой в/в инфузии. При в/в введении препарата в диапазоне доз от 15 до 57 мг/м²  фармакокинетика иксабепилона является линейной.

Распределение.  V_d  превышает 1000 л, что свидетельствует об активной абсорбции и связывании иксабепилона тканями. In vitro  связывание иксабепилона с белками сыворотки человека составляет 67–77%; соотношение концентраций в крови/плазме составляет 0,65/0,85 в диапазоне концентраций в крови от 50 до 5000 нг/мл.

Метаболизм.  Интенсивно метаболизируется в печени, in vitro  — при помощи изофермента CYP3A4с образованием более 30 метаболитов, выводящихся с мочой и калом.

Выведение.  T_1/2  иксабепилона при его введении в дозе 40 мг/м в виде 3-часовой в/в инфузии составляет около 52 ч. Выводится преимущественно в виде метаболитов. Примерно 86% введенной дозы выводится в течение 7 дней через кишечник (65% дозы) и почками (21% дозы),в т.ч. в неизмененном виде примерно 1,6 и 5,6% соответственно. При рекомендованном режиме дозирования (в/в инфузии каждые 3 нед) аккумулирования в плазме не ожидается.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты.  Различий фармакокинетических параметров у пациентов пожилого и молодого возраста не выявлено.

Дети и подростки.  Фармакокинетика у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции печени.  Показатель AUC увеличивался на 22% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающей ВГН не более чем в 1,5 раза, на 30% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающей ВГН от 1,5 до 3 раз, и на 81% — при сывороточной концентрации билирубина, троекратно превышающей ВГН.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Clкреатинина не менее 28,6 мл/мин) изменений фармакокинетики иксабепилона не выявлено.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Действующее вещество:  иксабепилон;

В упаковке 1 флакон.

Капецитабин

У онкологических больных, получавших иксабепилон в сочетании с капецитабином, значенияC_max  и AUC иксабепилона снижались на 19 и 6%, капецитабина — на 27 и 5%, фторурацила  — увеличивались на 1 и 14% соответственно, по сравнению с назначением иксабепилона или капецитабина по отдельности. Это влияние не признано клинически значимым.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иксабепилона в плазме крови

Индукторы изофермента Р450 (CYP) 3А4 могут замедлять метаболизм иксабепилона и повышать его концентрацию в плазме. При назначении препарата Икземпра^®  с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир, ампренавир, индинавир, нелфинавир, делавирдин, вориконазол) его дозу следует снижать. Следует также рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов, не являющихся ингибиторами изоферментаCYP3A4.

Влияние слабых или умеренных ингибиторов (например эритромицин, флуконазол, верапамил) на системную концентрацию иксабепилона не изучалось. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном приеме этих препаратов и препарата Икземпра^® ,а также по возможности назначать альтернативные препараты, не являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4.

При совместной терапии ингибиторами изофермента CYP3A4 и препаратом Икземпра^®  следует более тщательно контролировать развитие острых токсических реакций (например регулярный контроль формулы крови в промежутках между курсами лечения).

Препараты, которые могут снижать концентрацию иксабепилона в плазме

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного), могут ускорять метаболизм иксабепилона и тем самым снижать его концентрацию в плазме крови до субтерапевтических значений. Следовательно, необходимо рассмотреть возможность назначения одновременно с иксабепилоном препаратов, слабо индуцирующих этот изофермент.

Влияние препарата Икземпра^®  на другие препараты

Иксабепилон в концентрациях, применяемых в клинической практике, не подавляет изоферменты цитохрома Р450, поэтому его влияние на концентрацию других лекарственных средств в плазме не ожидается.

Симптомы:  описаны единичные случаи передозировки препарата Икземпра^® .Наблюдаемые при этом побочные реакции включали периферическую нейропатию, усталость, костно-мышечные боли/миалгию и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, анорексия, диарея, абдоминальные боли, стоматит).

Лечение:  антидота при передозировке препарата нет. Лечение при передозировке должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с клиническими проявлениями и в тщательном наблюдении за пациентом.

Чтобы минимизировать риск развития реакций гиперчувствительности, всем пациентам приблизительно за 1 ч до инфузии препарата Икземпра^®  следует провести адекватную премедикацию с использованием:

• блокатора H₁ -гистаминовых рецепторов (например дифенгидрамин 50 мг внутрь или его эквивалент);
• блокатора Н₂ -гистаминовых рецепторов (например ранитидин 150–300 мг внутрь или 50 мг в/вили его эквивалент).

При наличии в анамнезе повышенной чувствительности к иксабепилону дополнительно к премедикации блокаторами H₁ - и Н₂ -гистаминовых рецепторов требуется премедикация ГКС(например дексаметазон 20 мг в/в за 30 минут до инфузии препарата Икземпра^®  или внутрь за 12 и 6 ч до инфузии препарата Икземпра^® ).

Рекомендуемая доза препарата Икземпра^® ,при его сочетании с капецитабином, составляет 40 мг/м²  в/в, в виде 3-часовой инфузии каждые 3 недели; капецитабин назначают по 1000 мг/м²  2 раза в день (через 30 минут после еды) в течение 2 недель, с последующим 7-дневным перерывом.

При монотерапии рекомендуемая доза препарата Икземпра^®  составляет 40 мг/м²  в/в, в виде 3-часовой инфузии каждые 3 недели.

Дозу препарата Икземпра^®  при площади поверхности тела, превышающей 2,2 м² ,рассчитывают исходя из площади поверхности тела 2,2 м² .

• выраженная (3–4-я степень согласно общепринятым критериям токсичности) гиперчувствительность в анамнезе к кремофору EL или другим препаратам, содержащим кремофор EL или его производные (например полиоксиэтилированное касторовое масло);
• абсолютное количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл или тромбоцитов менее 100000 клеток/мкл;
• в комбинации с капецитабином: при активности сывороточных ACT или АЛТ, в 2,5 раза превышающей ВГН, или при сывороточной концентрации билирубина, превышающей ВГН;
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:  сахарный диабет, нейропатия, печеночная недостаточность, нарушения функции ССС в анамнезе.

Реакции гиперчувствительности

Всем пациентам до инфузий препарата Икземпра^®  следует провести премедикацию блокаторами H₁ - и Н₂ -гистаминовых рецепторов и проводить наблюдение для выявления реакций гиперчувствительности (например одышка, бронхоспазм, снижение АД). В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности, например требующих лечения, вливание препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию (например эпинефрин, ГКС). При развитии реакций гиперчувствительности в рамках одного цикла при последующих циклах следует провести премедикацию, помимо блокаторов H₁ - и Н₂ - гистаминовых рецепторов, ГКС, и рассмотреть возможность увеличения времени инфузии.

Миелосупрессия

Миелосупрессия дозозависима и проявляется, в основном, нейтропенией. Для контроля за развитием миелосупрессии всем пациентам, получающим препарат, рекомендуется регулярно проводить клинический анализ крови. При развитии тяжелой нейтропении или тромбоцитопении дозы препарата следует снизить.

Периферическая нейропатия

Нейропатия, главным образом периферическая сенсорная нейропатия, развивается часто, и обычно бывает легкой и умеренной. При лечении препаратом Икземпра^®  следует проводить наблюдение за развитием симптомов нейропатии, такими как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль. При впервые возникшей или усугубляющейся периферической нейропатии может потребоваться снизить дозу, прервать курс лечения либо отменить препарат.

При сахарном диабете или уже имеющейся нейропатии риск развития тяжелой нейропатии повышен. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Предшествующая терапия нейротоксичными химиотерапевтическими препаратами фактором риска не является.

Поражение печени

В исследованиях при раке молочной железы при активности сывороточных ACT или АЛТ >2,5 ×ВГН токсичность препарата Икземпра^®  в дозе 40 мг/м²  в качестве монотерапии или в сочетании с капецитабином оказывалась более выраженной, чем при активности сывороточных ACT или АЛТ

Препарат Икземпра^®  в сочетании с капецитабином не следует назначать при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2,5 × ВГН или сывороточной концентрации билирубина выше 1 × ВГН, поскольку при этом увеличиваются риск развития токсических реакций и смертность, связанная с нейтропенией. Следует с осторожностью назначать препарат Икземпра^®  в качестве монотерапии при нарушениях функции печени и снижать дозу согласно рекомендациям.

Нарушения функции сердца

Частота развития нарушений функции сердца (например ишемия миокарда и дисфункция желудочков) при совместном приеме иксабепилона и капецитабина была выше (1,9%) по сравнению с монотерапией капецитабином (0,3%). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Икземпра^®  у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При развитии ишемии миокарда или нарушении функции сердца следует прервать курс лечения препаратом Икземпра^®  или отменить препарат.

Возможность нарушения когнитивной функции вследствие действия наполнителей

Поскольку в состав препарата Икземпра^®  входит этанол, следует учитывать возможность его влияния на ЦНС и другие эффекты.

Пожилые пациенты

Эффективность и безопасность препарата Икземпра^®  при монотерапии у пациентов старше 65 лет и более молодых людей одинаковы.

Необходимая эффективность достигалась как у молодых, так и у пожилых пациентов, использовавших препарат Икземпра^®  совместно с капецитабином, однако вероятность развития неблагоприятных побочных реакций 3–4-й степени у пожилых пациентов была выше. В связи с этим при комбинированной терапии следует тщательно следить за развитием побочных реакций у пожилых пациентов.

Влияние на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами.  Специальных исследований, изучающих влияние препарата Икземпра^®  на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не проводилось. Учитывая содержание этанола в растворителе, прилагаемом к препарату Икземпра^® ,а также возможность возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не рекомендуется управлять автомобилем и другими механизмами во время лечения препаратом.

Местнораспространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности предшествующей терапии:

• в комбинации с капецитабином при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами, при резистентности к таксанам или при отсутствии показаний к дальнейшей терапии антрациклинами;
• в виде монотерапии при неэффективности ранее проводимой терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C.

3 года