Флударабин-Веро

Фармакодинамика

Флударабин содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-p5-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватываясь клетками, затем внутриклеточнофосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ).Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

Фармакокинетика

Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита -дозозависима.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-АМФ), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связь с белками плазмы крови - незначительная. После разовой инфузий больным ХЛЛ стандартной дозы препарата в течение 30 минут максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме равная 3,5 - 3,7 мкМ достигается к окончанию инфузий. После пяти введений препарата выявляется умеренное повышение максимальной концентрации до 4,4 - 4,8 мкМ к моменту окончания инфузий. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена. После окончания инфузий наблюдается трёхфазное снижение концентрации с периодом полувыведения начальной фазы около 5 минут, промежуточной - 1-2 часа и терминальной - около 20 часов. После приема внутрь флударабина фосфата максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме достигаются через 1-2 часа и составляют примерно 20 - 30% от уровня, определяемого к концу в/в инфузий. Средняя биодоступность 2-фтор-ара-А находилась в пределах 50-65% после однократного и повторного приема. После одновременного приема 2-фтор-ара-А с пищей наблюдалось незначительное увеличение (mаx) 2-фтор-ара-А и увеличение времени достижения максимальной концентрации (Т_mах ), а период полувыведения терминальной фазы не изменялся. 2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введенной внутривенно дозы).
2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих ци-тотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдался в среднем к 4 часам и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишений составляет в среднем от 15 до 23 часов.

1 флакон лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения содержит:
действующее вещество :флударабина фосфат 50 мг,
в упаковке 5 флаконов.

Использование Флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение Флудары в комбинации с пентостатином не рекомендуется.

Терапевтическая эффективность Флударабина может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.

Высокие дозы Флударабина вызывают необратимые изменения в центральной нервной системе, включающие слепоту, кому и смерть. Применение высоких доз также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга. Специфические антидоты при передозировке Флударабина неизвестны. Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Флударабин следует вводить только внутривенно. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудары экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата. Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг/м² ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.

Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата.

Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно струйно или разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно капельно примерно в течение 30 минут.

• Повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата,
• Сниженная функция почек с клиренсом креатинина < 30 мл/мин,
• Декомпенсированная гемолитическая анемия,
• Беременность и период кормления грудью.

Флударабин должен назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия, и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекцией, детям и больным с печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность Флударабина у детей, а также у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена), больных старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению Флударабина у больных пожилого возраста).

Лечение Флударабином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

Пациенты, получающие лечение Флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет симптомов гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичности. Рекомендуется периодическая оценка показателей периферической крови для выявления анемии,нейтропении и тромбоцитопении, а также тщетельный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови и определение клиренса креатинина.

В редких случаях у пациентов, получавших Флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС). При монотерапии Флударой МДС не наблюдался.

Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдался после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударой. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Флударой, следует переливать только облученную кровь.

Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения Флударой.

Так как Флударабин может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

Больные, получающие лечение Флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Флударой. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

Фертильные женщины и мужчины должны использовать противозачаточные средства во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Во время и после лечения Флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Беременным женщинам работать с Флударабином запрещено.

Следует соблюдать правила использования и уничтожения цитостатических средств. Рассыпанный или неиспользованный препарат может быть утилизирован сожжением. Рекомендуется использовать латексные перчатки и защитные очки.

Следует избегать вдыхания препарата. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.

В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ)

Хранить при температуре не выше 30° С в местах недоступных для детей.