Тасмар

Болезнь Паркинсона.

Тасмар оказывает противопаркинсоническое действие.

Принимаемый в сочетании с леводопой и ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот (ИДАА), он стабилизирует содержание леводопы в плазме, замедляя превращение леводопы в 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланин. Стабильные концентрации леводопы в плазме приводят к более постоянной дофаминергической стимуляции головного мозга, что повышает эффективность лечения и позволяет уменьшить суточную дозу леводопы.

При назначении Тасмара вместе с леводопой относительная биодоступность леводопы повышается приблизительно в 2 раза. Это связано со снижением суммарного клиренса леводопы, приводящего к увеличению терминального периода ее полувыведения (T_1/2 β). Обычно средняя максимальная концентрация леводопы в плазме (С_max ) и время до ее достижения (T_max ) не изменяются. Действие препарата начинается после первого приема и сохраняется при длительном применении. Максимальный эффект наблюдается при дозе толкапона 100–200 мг. При назначении толкапона с леводопой/ИДАА (бенсеразидом или карбидопой) концентрация 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланина в плазме значительно снижалась и зависела от дозы. Влияние толкапона на фармакокинетику леводопы одинаково для всех лекарственных форм препаратов леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.

В рекомендованной терапевтической дозе (по 100 и 200 мг 3 раза в сутки) Тасмар, в среднем, на 20–30% уменьшает время «off» («феномен истощения дозы») у больных с флуктуациями (колебания двигательной активности), получающими леводопу/ИДАА. Тасмар позволяет существенно уменьшить дозу леводопы у больных паркинсонизмом с флуктуациями и снижает потребность в увеличении дозы леводопы у нефлуктуирующих больных.

В клинических исследованиях длительностью до 1 года эффект Тасмара сохранялся как у флуктуирующих, так и у нефлуктуирующих больных.

Фармакокинетика

В терапевтическом диапазоне фармакокинетика толкапона носит линейный характер и не зависит от одновременно назначаемых препаратов леводопы/ИДАА (бенсеразида и карбидопы).

Всасывание

Толкапон всасывается быстро: время до достижения C_max препарата в плазме — около 2 ч. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь равняется примерно 65%. При назначении толкапона по 100 или 200 мг 3 раза в сутки его кумуляции не происходит. Эти дозы дают C_max в плазме около 3 и 6 мкг/мл соответственно. Пища задерживает всасывание толкапона, но относительная биодоступность препарата, принятого во время еды, все же составляет от 80 до 90%.

Распределение

Объем распределения толкапона равен 9 л. Толкапон незначительно проникает в ткани из-за сильного связывания с белками плазмы (>99,9%). Эксперименты in vitro показали, что толкапон связывается, в основном, с сывороточным альбумином.

Метаболизм и выведение

Перед выведением из организма толкапон почти полностью метаболизируется. В неизмененном виде в моче обнаруживается лишь крайне малое количество толкапона (0,5% дозы). Основной путь метаболизма толкапона — конъюгация с образованием неактивного глюкуронида. Кроме того, препарат метилируется под действием КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) в 3-О-метилтолкапон и метаболизируется цитохромом Р4503А4 и Р4502А6 в первичный спирт, который затем окисляется с образованием карбоксикислоты. В меньшей степени происходит восстановление в амин с последующим N-ацетилированием. После орального введения 60% препарата и его метаболитов выводится с мочой, 40% — с калом.

Толкапон — препарат с низким коэффициентом экстракции (коэффициент экстракции = 0,15), с умеренным системным Cl, равным примерно 7 л/ч. T_1/2 β толкапона — приблизительно 2 ч.

Фармакокинетика в особых группах

Больные с поражением печени

Заболевания печени средней тяжести, не сопровождающиеся циррозом, не влияют на фармакокинетику толкапона. Однако при умеренно выраженном циррозе печени клиренс свободного толкапона снижается почти на 50%. В результате этого снижения средняя концентрация несвязанного препарата может увеличиться вдвое.

Больные с поражением почек

Фармакокинетика толкапона у больных с почечной недостаточностью отдельно не изучалась. Однако связь фармакокинетики толкапона с функцией почек была изучена при оценке популяционной фармакокинетики в рамках клинических исследований. Данные по более чем 400 пациентам подтвердили, что в широком диапазоне значений Cl креатинина (30–130 мл/мин) фармакокинетика толкапона не зависит от функции почек. Это можно объяснить тем, что с мочой выводится ничтожно малое количество неизмененного толкапона, а его основной метаболит, глюкуронид толкапона, выводится как с мочой, так и с желчью (калом).

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
действующее вещество :толкапон 100 и 200 мг,
вспомогательные вещества :кальция гидрофосфат; МКЦ; повидон К-30; натрия крахмала гликолат; лактоза; тальк; магния стеарат,      
оболочка: метилпропил целлюлоза; тальк; желтый оксид железа; этилцеллюлозы водная дисперсия; титана диоксид; триацетин; натрия лаурилсульфат,      
в упаковке 10, 20, 30, 60 и 100 таблеток.

Связывание с белками: хотя толкапон в высокой степени связывается с белками, исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях он не вытесняет другие лекарственные соединения из мест связывания.

Лекарственные препараты, метаболизируемые катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ): Тасмар может влиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизируемых КОМТ. Тем не менее, влияния на фармакокинетику субстрата КОМТ — карбидопы — не наблюдалось. Было выявлено взаимодействие с бенсеразидом, которое может приводить к повышению концентраций бенсеразида и его активного метаболита. Выраженность этого эффекта зависит от дозы бенсеразида. Концентрации бенсеразида в плазме после одновременного приема толкапона и леводопы/бенсеразида — 25 мг — не выходили за пределы концентраций, наблюдаемые после приема только леводопы/бенсеразида. После одновременного назначения толкапона и леводопы/бенсеразида — 50 мг концентрация бенсеразида в плазме может превысить ту, которая обычно имеет место после приема только леводопы и бенсеразида.

Действие толкапона на фармакокинетику других ЛС, метаболизируемых КОМТ, таких как α-метилдопа, добутамин, апоморфин, адреналин, изопротеренол и изопреналин, не исследовалось. При назначении этих препаратов вместе с Тасмаром необходимо подумать об уменьшении их дозы.

Влияние толкапона на метаболизм других ЛС: обладая аффинностью к цитохрому Р4502С9 in vitro ,толкапон может теоретически влиять на лекарственные препараты, клиренс которых зависит от этого метаболического пути (толбутамид и варфарин). Однако на практике подобного взаимодействия обнаружено не было. Поскольку клиническая информация о сочетании варфарина и толкапона ограничена, при одновременном приеме этих препаратов необходимо контролировать показатели свертывания.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией за глюкуронизацию, маловероятны, т.к. способность печени к глюкуронизации очень высока. Толкапон не изменял фармакокинетику дезипрамина, несмотря на то что глюкуронизация является основным путем метаболизма обоих препаратов.

Препараты, повышающие содержание катехоламинов. Толкапон не влиял на действие эфедрина (непрямого симпатомиметика), на гемодинамические параметры и содержание катехоламинов в плазме ни в покое, ни при физической нагрузке. Так как толкапон не влияет на переносимость эфедрина, эти препараты можно сочетать.

При назначении Тасмара вместе с препаратами леводопы/карбидопы и дезипрамином достоверных изменений АД, ЧСС и концентрации дезипрамина в плазме не наблюдалось. Общая частота нежелательных явлений несколько возрастала. Эти нежелательные явления были предсказуемыми на основании известных побочных реакций на каждый из трех препаратов в отдельности. Следовательно, при назначении дезипрамина больным паркинсонизмом, получающим Тасмар и препараты леводопы, необходимо соблюдать осторожность.

В клинических исследованиях профиль побочных действий у больных, получавших Тасмар и леводопу, был одинаковым, независимо от одновременного приема селегилина (ингибитор МАО В). Данных о сочетании Тасмара с ингибиторами МАО А нет.

Максимальная доза толкапона, принятая человеком, составила 800 мг 3 раза в сутки, как с одновременным приемом леводопы, так и без него. При этом C_max толкапона в плазме равнялась, в среднем, 30 мкг/мл (для сравнения — 3 и 6 мкг/мл на дозе 100 и 200 мг толкапона соответственно). В таких случаях возникали тошнота, рвота, головокружение, особенно при одновременном приеме леводопы.

Лечение: рекомендуется госпитализация. Показаны поддерживающие мероприятия общего характера. Исходя из физико-химических свойств соединения, гемодиализ вряд ли будет эффективным.

Внутрь, 3 раза в сутки. Каждый день первую дозу Тасмара следует принимать вместе с первой в этот день дозой леводопы, а последующие дозы принимают примерно через 6 и 12 часов.

Тасмар можно принимать во время еды или в промежутках между приемами пищи. Его можно сочетать со всеми лекарственными формами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.

Рекомендуемая доза Тасмара — 100 мг 3 раза в сутки, всегда в сочетании с препаратом леводопы/бенсеразида или леводопы/карбидопы. Лишь в исключительных случаях, когда ожидаемое увеличение клинических преимуществ оправдывает повышенный риск реакций со стороны печени, дозу следует увеличить до 200 мг 3 раза в сутки. Если увеличение дозы препарата до 200 мг 3 раза в сутки не сопровождается появлением дополнительных клинических преимуществ, следует вернуться к дозе 100 мг 3 раза в сутки.

В клинических исследованиях у большинства больных, чья суточная доза превышала 600 мг, а также с умеренными и тяжелыми дискинезиями дозу леводопы пришлось уменьшить. Эти факторы, а также чувствительность больного к изменениям доз леводопы следует учитывать при решении вопроса о снижении суточной дозы леводопы после начала приема Тасмара. Среднее уменьшение суточной дозы леводопы, у тех больных, которым оно потребовалось, составило примерно 30%. Если дозу Тасмара увеличивают до 200 мг 3 раза в сутки, может потребоваться дальнейшая коррекция дозы леводопы.

В ходе лечения Тасмаром для оптимизации клинических преимуществ комбинированной терапии дозу леводопы нужно корректировать.

Не следует превышать высшую суточную дозу по 200 мг 3 раза в сутки, поскольку это не приводит к увеличению эффективности.

Поскольку повышение концентраций леводопы при подавлении КОМТ может произойти уже после первого приема препарата, после отмены Тасмара увеличение дозы леводопы может также потребоваться уже в первые несколько дней.

Дозирование в особых случаях: больным с легким или умеренным нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Безопасность Тасмара у лиц с Cl креатинина <30 мл/мин не изучалась.

• Гиперчувствительность к толкапону или любому из компонентов препарата, заболевания печени или повышение активности печеночных ферментов выше верхней границы нормы; анамнестические указания на злокачественный нейролептический синдром, рабдомиолиз, тяжелые дискинезии.
• Тасмар не следует назначать в сочетании с неселективными ингибиторами МАО (например фенелзином и транилципромином). Сочетание ингибитора МАО А с ингибитором МАО В эквивалентно неселективному угнетению активности МАО, поэтому нельзя назначать оба ингибитора вместе с Тасмаром и леводопой.
• Из-за риска поражения печени Тасмар противопоказан пациентам с заболеваниями печени или повышением активности печеночных ферментов.

Так как Тасмар должен назначаться в сочетании с леводопой/бенсеразидом и леводопой/карбидопой, инструкциями к применению этих ЛС можно пользоваться и при их совместном применения с Тасмаром.

Из-за риска фульминантного гепатита, который может привести к летальному исходу, Тасмар нельзя считать препаратом первого ряда в дополнение к леводопе/бенсеразиду и карбидопе/бенсеразиду. С учетом риска поражения печени и того факта, что симптоматический эффект Тасмара, если он есть, проявляется достаточно быстро, у больных, у которых через 3 недели после начала лечения существенного клинического улучшения не происходит, препарат следует отменить.

Функциональные печеночные пробы должны определяться до начала лечения Тасмаром, затем каждые 2 недели в первый год терапии, каждые 4 недели в последующие 6 месяцев и каждые 8 недель — в дальнейшем. Если дозу препарата увеличивают до 200 мг 3 раза в сутки, перед этим необходим дополнительный контроль за состоянием печени, а после этого контроль активности трансаминаз проводится по вышеуказанной схеме.

Если активность печеночных ферментов превышает верхнюю границу нормы, препарат следует отменить. Его следует отменить и немедленно оценить функцию печени и при появлении жалоб и клинических симптомов, позволяющих предполагать развитие гепатотоксичности или гепатита (постоянная тошнота, слабость, сонливость, потеря аппетита, желтуха, потемнение мочи, зуд и болезненность в правом подреберье).

При приеме Тасмара могут усиливаться дискинезия, тошнота и другие побочные эффекты леводопы. Их нередко можно ослабить, уменьшив дозу леводопы.

Если после отмены Тасмара возникают симптомы, заставляющие думать о развитии злокачественного нейролептического синдрома, лечащий врач должен подумать об увеличении дозы леводопы у этого больного.

Толкапон и его метаболиты имеют желтый цвет и могут усилить окрашивание мочи больного, что не представляет вреда.

Данных об одновременном приеме Тасмара и ингибиторов МАО А нет, поэтому препараты в таком сочетании нужно назначать с осторожностью.

Необходимо проявлять осторожность при лечении больных паркинсонизмом с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин). Данных о переносимости толкапона этой группой больных нет.

При одновременном применении с Тасмаром селективные ингибиторы МАО В, например селегилин, не должны использоваться в дозах, превышающих рекомендованные (например 10 мг/сут для селегилина).

Комбинированная терапия с препаратами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы у больных с идиопатическим паркинсонизмом и двигательными флуктуациями при эффективности леводопы, но недостаточной компенсированности симптомов или у которых имеются противопоказания к применению альтернативных препаратов.

• расстройства сна, головокружение
• тошнота, анорексия, диарея
• нарушение работы печени.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

5 лет.