Леветирацетам Канон

Фармакодинамика

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. 

Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию. В исследованиях in vitro показано, что он влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Ca2+, частично тормозя ток ионов Ca2+ через каналы N-типа и уменьшая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. 

Кроме того, он частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и карболинами. Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. 

Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Препарат не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. 

Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления /фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика

Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Всасывание.

После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Леветирацетам хорошо растворим в воде и обладает высокой проникающей способностью. 

Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. 

Биодоступность составляет примерно 100%. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) —43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата.

Распределение.

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.

Данные о распределении препарата по тканям отсутствуют.

Метаболизм.

Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека.

Основным путем метаболизма (24% от принятой дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома P450 печени. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибировали основные формы цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 1A2), а также активность глюкуронил-трансферазы (UGT1A1, UGT1A6) и эпоксид-гидроксилазы. Не влиял на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

Выведение.

Период полувыведения (T1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг, соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста T1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»). 

В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Дети в возрасте 4-12 лет

После однократного приема препарата в дозе 20 мг/кг T1/2 у детей 4-12 лет составляет 6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей 4-12 лет примерно на 30 % выше и находится в прямой зависимости от массы тела.

После повторного приема препарата в дозе 20-60 мг/кг массы тела детям 4-12 лет максимальная плазменная концентрация достигается через 0,5 —1,0 час и увеличивается линейно и пропорционально дозе.

Дозировка 250 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: леветирацетам 250,0 мг;

вспомогательные вещества: кальция стеарат 3,0 мг, кремния диоксид коллоидный 3,0 мг, кроскармеллоза натрия 10,0 мг, маннитол 20,2 мг, повидон К-30 6,3 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) 17,5 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F205008 синий 10,0 мг, в том числе: поливиниловый спирт 4,00 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 2,02 мг, тальк 1,48 мг, титана диоксид 2,05 мг, краситель индигокармин 0,43 мг, краситель красный очаровательный 0,02 мг.

Дозировка 500 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: леветирацетам 500,0 мг;

вспомогательные вещества: кальция стеарат 6,0 мг, кремния диоксид коллоидный 6,0 мг, кроскармеллоза натрия 20,0 мг, маннитол 40,4 мг, повидон К-30 12,6 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) 35,0 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F205008 синий 20,0 мг, в том числе: поливиниловый спирт 8,00 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 4,04 мг, тальк 2,96 мг, титана диоксид 4,10 мг, краситель индигокармин 0,86 мг, краситель красный очаровательный 0,04 мг.

Дозировка 1000 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: леветирацетам 1000,0 мг;

вспомогательные вещества: кальция стеарат 12,0 мг, кремния диоксид коллоидный 12,0 мг, кроскармеллоза натрия 40,0 мг, маннитол 80,8 мг, повидон К-30 25,2 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) 70 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F205008 синий 40,0 мг, в том числе: поливиниловый спирт 16,00 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 8,08 мг, тальк 5,92 мг, титана диоксид 8,20 мг, краситель индигокармин 1,72 мг, краситель красный очаровательный 0,08 мг.

Симптомы: сонливость, ажитация, агрессивность, тревожность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде —искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. 

Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита —74%).

В зависимости от показаний и возраста пациента разовая доза - 250-750 мг. Кратность применения - 2 раза в сутки.

• пациенты пожилого возраста (старше 65 лет);

• заболевания печени в стадии декомпенсации;

• почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).

Отмена терапии

Отмену препарата рекомендуется проводить постепенно. Например, у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг снижение дозы следует осуществлять с шагом 500 мг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые 2-4 недели; у детей снижение дозы следует осуществлять с шагом не более 10 мг/кг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые две недели.

Сопутствующие противоэпилептические препараты (в период перевода пациентов на терапию леветирацетамом) желательно отменять постепенно.

Почечная недостаточность

Применение леветирацетама у пациентов с почечной недостаточностью может потребовать коррекции дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется оценивать функцию почек до начала подбора дозы (см. раздел Способ применения и дозы).

Суицид

У пациентов, принимавших противосудорожные средства (включая леветирацетам), отмечались суицид, попытки суицида, суицидальные мысли и поведение. В связи с вышеизложенным необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с симптомами депрессии или суицидальных мыслей и поведения и назначать им соответствующую терапию. 

Пациентов (и лицам, ухаживающим за ними) следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении у них симптомов депрессии и (или) суицидальных мыслей и поведения.

Дети

Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет. Для детей младше 6 лет рекомендуемой лекарственной формой является раствор для приема внутрь.

По имеющимся данным леветирацетам не влияет на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучение, интеллект, рост, эндокринную функцию, половое созревание и фертильность детей не известно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата леветирацетама на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось. 

Тем не менее, в силу различной индивидуальной чувствительности к препарату у некоторых пациентов могут возникать сонливость и другие нарушения со стороны центральной нервной системы, особенно в начале терапии и после повышения дозы. 

Поэтому рекомендуется воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В составе комплексной терапии при лечении

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 6 лет, страдающих эпилепсией;

• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;

• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Резюме по профилю безопасности

Профиль нежелательных явлений, представленный ниже, составлен по результатам анализа объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований леветирацетама по всем показаниям, а также пострегистрационными данными. 

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являлись назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей).

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:

очень часто - ≥1/10 назначений (>10%)

часто       - от ≥1/100     до < 1/10 назначений (>1% и <10%)

нечасто   - от ≥1/1000   до <1/100 назначений (>0.1% и <1%)

редко       - от ≥1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%)

очень редко - <1/10000 назначений (<0.01%)

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: назофарингит.

Редко: инфекции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения.

Редко: панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: анорексия.

Нечасто: снижение или повышение массы тела.

Редко: гипонатриемия.

Нарушения психики

Часто: депрессия, враждебность/агрессивность, бессонница, нервозность, раздражительность.

Нечасто: попытки суицида, суицидальные мысли, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, злоба, спутанность сознания, эмоциональная лабильность / изменения настроения, ажитация, панические атаки.

Редко: состоявшийся суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость, головная боль.

Часто: судороги, головокружение, тремор, нарушение равновесия, летаргия.

Нечасто: нарушение координации движений или атаксия, амнезия, расстройство внимания, нарушение памяти, парестезия.

Редко: хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Нарушения со стороны органов зрения

Нечасто: диплопия, нарушение аккомодации.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: вертиго.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Часто: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Редко: панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: изменения функциональных печеночных проб.

Редко: печеночная недостаточность, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь.

Нечасто: экзема, зуд, алопеция.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, Синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: мышечная слабость, миалгия.

Общие расстройства:

Часто: астения/усталость

Травмы, осложнения процедур:

Нечасто: случайные повреждения

Описание отдельных нежелательных реакций

При одновременном применении топирамата и леветирацетама риск развития анорексии возрастает.

В некоторых случаях алопеция подвергалась обратному развитию после отмены леветирацетама.

У некоторых пациентов с панцитопенией выявлялось угнетение костного мозга.

Дети

Профиль нежелательных явлений леветирацетама, в целом, не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей), а также не зависит от одобренных показаний к применению (вариантов эпилепсии). 

За исключением поведенческих и психиатрических нежелательных реакций, которые у детей возникали чаще, чем у взрослых, в плацебо- контролируемых исследованиях профиль безопасности леветирацетама у детей был сопоставим с таковым у взрослых. 

У детей в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2%), ажитация (часто, 3,4%), изменения настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушение поведения (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%) отмечались чаще, чем в других возрастных группах и общем профиле безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации движений (часто, 3,3%) отмечались чаще, чем в других возрастных группах и общем профиле безопасности.

Когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей 4-16 лет с парциальными судорогами оценивались в двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях профиля безопасности. Было показано, что леветирацетам не отличается (не менее безопасен) от плацебо по изменениям от исходных значений по шкале Внимание и Память Лейтер-Р (Leiter-R Attention and Memory), шкале Комплексное Наблюдение за Памятью (Memory Screen Composite)

у пациентов, подвергнутых анализу по протоколу. Результаты исследования поведенческих и эмоциональных функций, подтверждающие, что на фоне применения леветирацетама возникает агрессивное поведение, получены с помощью стандартизированного метода с использованием валидированного инструмента - Опросника поведения детей Аченбаха (Achenbach Child Behavior Checklist). 

Однако у пациентов, принимавших леветирацетам долгосрочно в рамках открытых исследований, нарушений поведенческих и эмоциональных функций не возникало, в частности уровень агрессивного поведения не отличался от исходного.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

2 года