Завеска

• Завеска применяется для лечения болезни Гоше 1-го типа легкого и среднетяжелого течения
• для лечения прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика типа С.

Завеска - ингибирующее глюкозилцерамидсинтазу.

Фармакодинамика

Механизм действия.  В исследованиях in vitro  миглустат оказывает ингибирующее действие на синтазу глюкозилцерамида в концентрации IC₅₀  20–37 мкмоль. Кроме того, в эксперименте in vitro  также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.

При болезни Гоше 1-го типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественная деградация глюкозилцерамида, что приводит к накоплению данного вещества в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывает ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.

Болезнь Ниманна-Пика типа С (сфингомиелиновый липидоз) — очень редкое заболевание, развивающееся в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика типа С развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, ограниченного числа пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, с болезнью Фабри, ВИЧ-инфицированных больных, взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика типа С и болезнью Гоше 3-го типа.

Всасывание

Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев при приеме внутрь миглустат быстро всасывается. С_mах  в плазме крови определяется примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (С_mах  снижается на 36%, T_max  увеличивается на 2 ч). Степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (AUC уменьшается на 14%).

Распределение

V_d  миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Миглустат выводится преимущественно (70–80% введенной дозы) через почки в неизмененном виде. Клиренс миглустата составляет (230±39) мл/мин, T_1/2  в среднем составляет 6–7 ч. У здоровых добровольцев после приема внутрь 100 мг меченного ¹⁴ С-миглустата обнаружено, что 83% радиоактивного вещества выводится через почки и 12% — через кишечник.

Основной метаболит, обнаруживающийся в моче, — миглустата глюкуронид — составляет 5% принятой дозы миглустата. T_1/2  радиоактивного вещества составляет 150 ч, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным T_1/2 .Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция, и тогда его концентрация превышает C_ss  миглустата.

Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1-го типа и болезнью Ниманна-Пика типа С не отличаются от соответствующих показателей здоровых добровольцев.

Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3-го типа в возрасте 3–15 лет, болезнью Ниманна-Пика типа С в возрасте 5–16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением C_max  и AUC по сравнению с соответствующими значениями C_max  и AUC после применения 100 мг миглустата при болезни Гоше 1-го типа и также характеризовалось линейной зависимостью. C_ss  миглустата в цереброспинальной жидкости у пациентов с болезнью Гоше 3-го типа составляла 31,4–67,2% от C_ss  миглустата в плазме крови.

Особые группы пациентов

Демографические параметры.  Такие демографические параметры, как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела, не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекция дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.

Пожилые пациенты.  Фармакокинетические параметры миглустата у пожилых пациентов (старше 70 лет) не изучались.

Пациенты с печеночной недостаточностью.  В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у больных с печеночной недостаточностью не изучались.

Пациенты с почечной недостаточностью.  Ограниченные данные, полученные у пациентов с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При легкой и среднетяжелой почечной недостаточности клиренс миглустата снижался на 40 и 60% соответственно. Данные при тяжелой почечной недостаточности ограничены 2 пациентами (Cl креатинина составил 18–29 мл/мин). Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70% и ниже у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Капсулы

Действующее вещество: миглустат 100 мг;

Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия — 5,54 мг; повидон К30 — 4,432 мг; магния стеарат — 0,831 мг; титана диоксид — 0,76 мг; желатин — 37,24 мг; чернила черные Opacode S-1-27794 (шеллак, этанол денатурированный (спирт метилированный), изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, краситель железа оксид черный) или TekPrint™ SW-9008 (шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный) или 10А1 (глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле), пропиленгликоль, аммиак водный, краситель железа оксид черный), или 10А2 (шеллак, пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный);

В упаковке 84 шт.

Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения препаратом Завеска, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении пациентам с болезнью Гоше 1-го типа препарата заместительной ферментной терапии (ЗФТ) Церезим^®  (имиглюцераза, инъекционная лекарственная форма) изменяются фармакокинетические параметры препарата Завеска^® : С_max  уменьшается примерно на 22%, а AUC — примерно на 14%. Напротив, влияние препарата Завеска^®  на фармакокинетику препарата Церезим^®  отсутствует или выражено минимально.

Специфические симптомы острой передозировки препаратом Завеска^®  не выявлены. Препарат Завеска^®  назначали в дозах до 3000 мг/сут в течение до 6 мес ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди ПЭ отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приема препарата в дозах 800 мг/сут и выше.

Внутрь,  независимо от приема пищи.

Лечение препаратом Завеска^®  должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии болезней «накопления».

При болезни Гоше 1-го типа у взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 3 раза в сутки с одинаковыми интервалами. Доза препарата может быть снижена до 100 мг 1–2 раза в сутки у больных с диареей или тремором.

При болезни Ниманна-Пика типа С у взрослых и детей 12 лет и старше рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг 3 раза в день. Детям до 12 лет доза рассчитывается, исходя из площади поверхности тела.

Дозу препарата Завеска^®  можно временно снизить у тех пациентов, у которых в период лечения развилась диарея.

Следует проводить регулярно оценку пользы лечения препаратом Завеска^® .

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек.  По данным фармакокинетических исследований, у больных с почечной недостаточностью системная экспозиция миглустата может повышаться. При Clкреатинина 50–70 мл/мин/1,73 м² ,доза препарата Завеска^®  не должна превышать 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Гоше 1-го типа и 200 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С (рассчитана в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

Больным, имеющим Cl креатинина 30–50 мл/мин/1,73 м² ,препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз в день для пациентов с болезнью Гоше 1-го типа и 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С (рассчитана в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

Лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м² ) препаратом Завеска^®  не рекомендуется.

• повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м² );
• детский возраст до 18 лет у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа (клинический опыт отсутствует);
• взрослые пациенты старше 70 лет (клинический опыт отсутствует).

С осторожностью:  печеночная и умеренная почечная недостаточность (Cl креатинина 30–50 мл/мин/1,73 м² ); дети с болезнью Ниманна-Пика типа С до 4 лет (опыт применения ограничен).

Примерно у 37% пациентов с болезнью Гоше 1-го типа и у 58% пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С в ходе клинических исследований на фоне приема препарата Завеска^®  отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение 1-го мес терапии препаратом Завеска^®  и в большинстве случаев исчезает через 1–3 мес на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы препарата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней, однако в редких случаях возникает необходимость отмены препарата.

ПЭ со стороны ЖКТ, главным образом диарея, отмечаются более чем у 80% пациентов, как в начале лечения, так и эпизодически, на фоне приема препарата Завеска^® .В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ, например изомальтазой сахарозы, которая приводит к снижению всасывания дисахаридов в тонком кишечнике. Клинический опыт показывает, что диарея прекращается при изменении характера питания (снижение потребления сахарозы, лактозы и других углеводов), раздельного приема препарата Завеска^®  и пищи, а также после назначения противодиарейных лекарств, например лоперамида. Некоторым пациентам показано снижение дозы препарата Завеска^®  для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении препарата Завеска^®  больным с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза-риск. Препарат Завеска^®  не исследовался у больных с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.

Болезнь Гоше 1-го типа

Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамин В₁₂ ) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В₁₂  часто встречается при болезни Гоше 1-го типа. Развитие периферической нейропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1-го типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний, как дефицит витамина В₁₂  или моноклональная гаммапатия. Периферическая нейропатия более часто встречается у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа по сравнению с распространением нейропатии в популяции в целом. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения препаратом Завеска^® ,а также регулярные повторные осмотры. Необходимо контролировать число тромбоцитов в крови. Небольшое снижение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, отмечено у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, которые начали прием препарата Завеска^® после отмены ЗФТ.

Мужчины, принимающие препарат Завеска^® ,должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения. В доклинических исследованиях установлено, что миглустат может обратимо влиять на сперматогенез и морфологию сперматозоидов, а также снижать фертильность. В связи с этим, до получения новых данных, мужчины должны продолжать применять надежные методы контрацепции в течение 3 мес после отмены препарата.

Болезнь Ниманна-Пика типа С

Согласно имеющимся данным, применение препарата Завеска^®  может уменьшить выраженность клинически значимых неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С.

Эффективность лечения препаратом Завеска^®  прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C должна оцениваться каждые 6 мес, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно.

В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика типа С отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение препаратом Завеска^® ,и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учетом соотношения риска и эффективности.

У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40–50% пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения препаратом Завеска^® ,нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Индивидуальная непереносимость компонентов Завеска, не рекомендуется пациентам с болезнью Гоше до 18 и старше 70 лет, а пациентам с болезнью Ниманна-Пика младше 4 лет.

Взрослые пациенты с болезнью Гоше 1-го типа легкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия; лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика типа С.

Возможны аллергические реакции ,диарея, бессонница, головокружение.

Лечение препаратом Завеска должен проводить врач, обладающий достаточным опытом лечения пациентов с наследственными нарушениями метаболизма.

При температуре не выше 30 °C.

5 лет