Бивалос

Фармакодинамика

Остеопороз

Механизм действия. В исследованиях in vitro стронция ранелат стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.

В результате действия препарата баланс между образованием и разрушением костной ткани изменяется в сторону процессов образования кости.

Активность стронция ранелата изучалась в экспериментах с использованием различных доклинических моделей. В частности, в экспериментах на интактных крысах применение стронция ранелата приводило к увеличению трабекулярной массы кости, числа трабекул и их толщины, в результате чего улучшались механические свойства кости.

В костной ткани человека и экспериментальных животных, которым назначался препарат, стронция ранелат в основном абсорбировался на поверхности кристаллов гидроксиапатита и лишь в незначительной степени замещал кальций в этих кристаллах в новообразованной костной ткани. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллов костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, проведенной после терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут длительностью до 60 мес в клинических исследованиях, неблагоприятное влияние на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.

Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани (см. «Фармакокинетика») и повышенного поглощения рентгеновских лучей стронцием по сравнению с кальцием приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется методом двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы обусловливают примерно 50% прироста показателя МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос в дозе 2 г/сут. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения показателя МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос.

В исследованиях, подтвердивших способность препарата Бивалос уменьшать риск переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало в группе пациентов, получавших препарат Бивалос, по сравнению с исходным значением — для поясничных позвонков приблизительно на 4% в год, а для шейки бедренной кости на 2% в год; через 3 года увеличение показателя МПКТ составило 13–15% и 5–6% соответственно, по данным различных исследований.

Начиная с третьего месяца терапии и в течение 3 лет наблюдения отмечалось повышение показателей биохимических маркеров образования костной ткани (костной фракции ЩФ и C-терминального пропептида проколлагена I типа) и снижение показателей маркеров резорбции костной ткани (поперечносвязанных С-терминального и N-терминального телопептидов в моче) по сравнению с плацебо.

Для стронция ранелата вторичным эффектом по отношению к основным фармакологическим свойствам является незначительное уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратиреоидного гормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей ЩФ, что, однако, не сопровождается какими-либо клиническими эффектами.

Факторами риска постменопаузного остеопороза являются сниженная костная масса, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, курение в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу.

Одним из наиболее клинически значимых осложнений остеопороза является развитие переломов, при этом риск возникновения переломов возрастает при увеличении числа факторов риска.

Лечение постменопаузного остеопороза .В ходе исследований с участием более 6,5 тыс. женщин в постменопаузе с документально подтвержденным остеопорозом изучалось действие препарата Бивалос на предотвращение переломов.

Было показано, что применение препарата Бивалос уменьшало относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 41% через 3 года терапии. Данный эффект становился достоверным начиная с первого года терапии. Относительный риск переломов позвонков, сопровождавшихся клиническими проявлениями (определялись как переломы с развитием болевого синдрома и/или уменьшением роста пациентки не менее чем на 1 см), снижался на 38%. Также терапия препаратом Бивалос по сравнению с плацебо достоверно снижала число пациенток, рост которых уменьшился на 1 см и более. Благоприятное влияние препарата Бивалос по сравнению с плацебо было продемонстрировано и при оценке качества жизни с помощью специальной шкалы QUALIOST и общего восприятия состояния здоровья по общей шкале SF-36 .

Подтверждена эффективность применения препарата Бивалос в отношении снижения риска возникновения новых переломов позвонков, в т.ч. и у пациенток, не имевших в анамнезе переломов, связанных с остеопорозом.

При ретроспективном анализе было показано, что у пациенток с отсутствием в анамнезе переломов и показателем МПКТ поясничных позвонков и/или шейки бедренной кости, свидетельствовавшим об остеопении, применение препарата Бивалос в течение 3 лет уменьшало риск первого перелома позвонков на 72%.

В группе пациенток с высоким риском переломов (значение Т-критерия индекса МПКТ шейки бедренной кости в пределах ≤3 СО) в возрасте старше 74 лет прием препарата Бивалос в течение 3 лет уменьшал риск переломов бедренной кости на 36% по сравнению с группой пациенток, получавших плацебо.

Лечение остеопороза у мужчин .Эффективность применения препарата Бивалос для лечения остеопороза у мужчин была продемонстрирована в ходе 2-летнего клинического исследования с участием 243 пациентов с высоким риском возникновения переломов (средний возраст пациентов составил 72,7 года, среднее значение Т-балла показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника — 2,6; 28% с переломами позвонков в анамнезе).

В ходе исследования пациенты получали кальций (1000 мг/сут) и витамин D (800 МЕ/сут).

Статистически значимое увеличение показателя МПКТ отмечалось через 6 мес после начала терапии (по сравнению с плацебо).

Через 12 месяцев терапии препаратом Бивалос показано статистически значимое увеличение среднего показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника (основной критерий эффективности 5,32%; р менее 0,001), сходные значения отмечались в ходе исследований по изучению действия препарата Бивалос на предотвращение переломов у женщин в постменопаузе.

Статистически значимое увеличение показателя МПКТ шейки бедренной кости и индекса МПКТ бедренной кости (р менее 0,001) отмечалось через 12 месяцев после начала терапии препаратом Бивалос.

Остеоартроз

Механизм действия. В исследованиях in vitro стронция ранелат стимулирует образование хрящевого матрикса, воздействуя на хондроциты человека (как нормальные, так и пораженные остеоартрозом), и замедляет резорбцию хрящевой ткани без стимуляции резорбции хряща; оказывает положительный эффект на патофизиологию остеоартроза за счет ингибирования синтеза ключевых факторов резорбции в остеобластах субхондральной кости; in vivo продемонстрировано, что стронция ранелат подавляет развитие макроповреждений мыщелков бедра и верхней суставной большеберцовой кости, а также уменьшает выраженность синовита и склероза субхондральной кости. Полученные результаты демонстрируют положительное воздействие стронция ранелата как на суставной хрящ, так и на субхондральную кость.

В клинических исследованиях на фоне приема стронция ранелата отмечено значимое снижение показателей биохимических маркеров деградации хряща (мочевые С-терминальные телопептиды коллагена II типа CTX II) по сравнению с плацебо.

Лечение остеартроза. У мужчин и женщин с клиническим первичным остеоартрозом коленного сустава продемонстрировано превосходство терапии стронция ранелатом в дозе 1 и 2 г/сут по сравнению с плацебо в замедлении прогрессирования остеоартроза коленного сустава за 3-летний период лечения.

В исследовании SEKOIA принимали участие 1683 пациента (средний возраст составил 63 года, 70% пациентов составили женщины, средний индекс массы тела 29,9 кг/м² ).

Продемонстрировано достоверное замедление сужения суставной щели за 3 года на фоне приема стронция ранелата в дозе 2 г/сут по сравнению с результатом, полученным в группе плацебо (среднее значение сужения суставной щели — основной критерий эффективности). Значение сужения суставной щели в группе пациентов, получавших стронция ранелат 2 г/сут, было на 26% меньше по сравнению с группой плацебо. Прием стронция ранелата в дозировке 2 г/сут в течение 3 лет обеспечивает 1 год защиты от дальнейшей потери хрящевой ткани (подтверждено рентгенологически). Эффективность лечения подтверждена с первого года терапии.

Доля пациентов с клинически значимым прогрессированием поражения хряща была достоверно меньше на 23% в группе пациентов, получавших стронция ранелат 2 г/сут, по сравнению с группой плацебо (р=0,012).

Относительный риск рентгенографического прогрессирования остеоартроза коленного сустава (определенного как сужение суставной щели ≥0,5 мм) и недостаточное уменьшение болевого синдрома в коленном суставе (WOMAC) (индекс выраженности остеоартроза университетов Западного Онтарио и МакМастера) были достоверно ниже на 44% (р=0,008) в группе пациентов, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут.

Отмеченное замедление сужения суставной щели коленного сустава на фоне приема стронция ранелата в дозе 2 г/сут сопряжено с улучшением симптомов остеоартроза.

На фоне приема стронция ранелата отмечено уменьшение болевого синдрома и улучшение всех показателей по шкале WOMAC по сравнению с плацебо (р=0,071). Было продемонстрировано достоверное улучшение по субшкале болиWOMAC в группе пациентов, получавших стронция ранелат 2 г/сут.

В соответствии с результатами исследования, полученными у пациентов с остеоартрозом коленного сустава, у пациентов с диагностированным сопутствующим остеоартрозом тазобедренного сустава улучшение структуры коленного сустава и его функции на фоне приема стронция ранелата сопровождалось уменьшением болей в тазобедренном суставе, вызванных остеоартрозом.

Фармакокинетика

В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два атома стабильного стронция и одна молекула ранеловой кислоты (органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость ЛС). Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин с остеопорозом в постменопаузе, включая женщин пожилого возраста.

Абсорбция, распределение и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы.

Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме животных и человека.

Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится из организма человека почками.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата составляет около 25% (19–27%). C_max в плазме крови достигается через 3–5 ч после разового приема 2 г препарата. C_ss достигается через 2 нед терапии. Прием стронция ранелата вместе с пищей, пищевыми добавками и препаратами кальция уменьшает биодоступность стронция примерно на 60–70% по сравнению с уровнем биодоступности при употреблении препарата через 3 ч после еды. Принимая во внимание относительно медленную абсорбцию стронция, следует избегать приема пищи, препаратов и пищевых добавок кальция как до, так и после приема препарата Бивалос. Препараты и пищевые добавки витамина D не оказывают какое-либо влияние на абсорбцию стронция.

Распределение

V_d стронция — примерно 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы человека низкое (25%), при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерение концентрации стронция в биоптатах подвздошной кости больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут на протяжении длительного времени (до 60 мес), свидетельствует о том, что концентрация стронция в костной ткани достигает плато примерно через 3 года терапии. Данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют.

Биотрансформация

Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет ферменты системы цитохрома Р450.

Элиминация

Элиминация стронция является время- и дозозависимой. Эффективный T_1/2 стронция — примерно 60 ч. Стронций выделяется почками и через ЖКТ. Плазменный клиренс стронция — примерно 12 мл/мин (CV 22%), а почечный клиренс — примерно 7 мл/мин (CV 28%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Данные по фармакокинетике в этой целевой популяции свидетельствуют об отсутствии связи между возрастом и определяемым клиренсом стронция.

Пациенты с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (Cl креатинина 30–70 мл/мин) клиренс стронция уменьшается по мере снижения Cl креатинина (примерно на 30% при значениях Cl креатинина в диапазоне от 30 до 70 мл/мин), что приводит к возрастанию плазменной концентрации стронция. В клинических исследованиях у 85% больных Cl креатинина составлял от 30 до 70 мл/мин и у 6% — менее 30 мл/мин на момент включения, при этом среднее значение Cl креатинина составляло около 50 мл/мин. Таким образом, коррекция дозы препарата у больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Данные по фармакокинетике препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные по фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. Тем не менее, учитывая фармакокинетические свойства стронция, можно предполагать, что они не изменяются у этой группы пациентов.

1 саше порошка для приготовления суспензии для приема внутрь содержит:
действующее вещество :стронция ранелата гидрат 2632 мг (в пересчете на стронция ранелат безводный — 2000 мг),      
вспомогательные вещества :аспартам — 20 мг; мальтодекстрин — 400 мг; маннитол — 948 мг,
в упаковке 7, 14, 28, 56, 84 или 100 саше.

Пищевые продукты, в частности молоко и молочные продукты, а также ЛС и пищевые добавки, содержащие кальций, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60–70%. В этой связи прием стронция ранелата и указанных веществ должен разделяться промежутком времени не менее 2 ч (см. «Фармакокинетика»).

Исследование клинического взаимодействия in vivo показало, что назначение гидроксидов алюминия и магния как за 2 ч до приема, так и одновременно с приемом стронция ранелата, вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (уменьшение AUC на 20–25%), в то время как при назначении антацидного препарата через 2 ч после приема стронция ранелата уровень абсорбции практически не изменяется. Таким образом, антацидные препараты предпочтительно принимать не ранее чем через 2 ч после приема стронция ранелата. Однако на практике данная схема приема лекарств неудобна, поскольку стронция ранелат рекомендуется принимать перед сном. В связи с этим допускается одновременный прием антацидных препаратов и стронция ранелата.

Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют на уровне ЖКТ с антибиотиками тетрациклинового и хинолонового рядов, одновременное применение стронция ранелата и указанных препаратов приводит к снижению абсорбции этих антибиотиков. В связи с этим не рекомендуется одновременно принимать указанные ЛС. С целью предотвращения подобного взаимодействия, при назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение стронция ранелатом следует приостановить.

При комбинированном назначении стронция ранелата с пищевыми добавками или препаратами витамина D какое-либо взаимодействие установлено не было.

Не отмечено клинически значимое взаимодействие или повышение уровня стронция ранелата в крови при сочетанном применении стронция ранелата со следующими ЛС: НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту), анилиды (например парацетамол), блокаторы гистаминовых H₂ -рецепторов и ингибиторы протонной помпы, диуретики, сердечные гликозиды (в т.ч. дигоксин), органические нитраты и другие вазодилататоры, применяемые при заболеваниях сердца, БКК, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, селективные бета₂ -адреномиметики, пероральные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, статины, фибраты и производные бензодиазепина.

При изучении применения стронция ранелата в дозе 4 г/сут в течение 25 дней в группе здоровых женщин в постменопаузе была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

В случаях передозировки препарата в ходе клинических исследований (до 4 г/сут при максимальной продолжительности 147 сут) клинически значимых побочных явлений не отмечалось.

Лечение: с целью уменьшения абсорбции активного вещества в ЖКТ рекомендуется прием молока или антацидных препаратов.

В случае значительного превышения рекомендуемой дозы необходимо вызвать рвоту для удаления неабсорбированного активного вещества.

Внутрь.

Рекомендуемая доза — 2 г/сут (содержимое одного саше). В связи с хроническим характером заболевания, препарат Бивалос предполагается принимать в течение длительного времени.

Препарат рекомендуется принимать перед сном. Можно принять горизонтальное положение сразу после приема препарата.

Препарат Бивалос следует принимать в виде суспензии, для получения которой порошок из саше необходимо размешать в 1/3–1 стакане воды и перемешать до равномерного распределения порошка в воде.

Несмотря на то что исследования продемонстрировали стабильность стронция ранелата в виде суспензии на протяжении 24 ч, суспензию рекомендуется употреблять внутрь сразу же после приготовления.

В связи с тем, что пища, препараты и пищевые добавки кальция, молоко и молочные продукты могут снижать абсорбцию стронция ранелата, необходимо принимать препарат в промежутках между приемами пищи, предпочтительно перед сном, как минимум через 2 ч после еды, употребления молока, молочных продуктов, пищевых добавок или препаратов кальция.

Пациентам с остеопорозом, принимающим Бивалос, необходимо дополнительно назначать препараты и/или пищевые добавки кальция и витамина D при недостаточном поступлении этих веществ с пищей.

Применение у пациентов пожилого возраста .Установлена эффективность и безопасность применения препарата Бивалос у пациентов широкой возрастной группы. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Применение при почечной недостаточности .У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–70 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) препарат Бивалос следует назначать с осторожностью.

Применение при печеночной недостаточности. Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, коррекция дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Применение у детей и подростков .Эффективность и безопасность применения препарата Бивалос у детей и подростков не изучалась, в связи с чем назначать данный препарат пациентам данной возрастной группы не рекомендуется.

• известная гиперчувствительность к стронция ранелату и/или любому из компонентов препарата;
• детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по применению).
• пациенты с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) или с эпизодами ВТЭ в анамнезе, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии;
• постоянная или временная иммобилизация (например при соблюдении строгого постельного режима в послеоперационном периоде или по иной причине).

С осторожностью: пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется контролировать функцию почек. При развитии тяжелой почечной недостаточности вопрос о продолжении лечения препаратом Бивалос должен решаться в индивидуальном порядке.

Пациенты с ВТЭ. В клинических исследованиях было отмечено увеличение частоты развития ВТЭ, в т.ч. тромбоэмболии легочной артерии. Причина этого явления на данный момент не установлена.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском развития ВТЭ. При лечении пациентов старше 80 лет при повышении риска развития ВТЭ врачу рекомендуется провести повторную оценку необходимости продолжения лечения препаратом Бивалос.

При лечении больных из группы риска ВТЭ или больных с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание должно уделяться выявлению возможных симптомов этого осложнения, а также проведению его адекватной профилактики. Следует иметь в виду, что риск венозного тромбоза повышен у пациентов, находящихся на постельном режиме и/или при подготовке к хирургической операции. При появлении симптомов ВТЭ лечение препаратом Бивалос должно быть немедленно прекращено.

Кожные реакции. На фоне применения препарата Бивалос были отмечены случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS -синдром).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах проявления кожных реакций. Максимальный риск развития синдрома Стивенса-Джонсона отмечался в течение первых недель лечения, время от начала приема препарата Бивалос до развития DRESS -синдрома, как правило, составляло 3–6 недель.

В случае выявления признаков или симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например распространяющаяся кожная сыпь, часто — с волдырями, или поражение слизистых оболочек), или DRESS -синдрома (сыпь, лихорадка, эозинофилия и системные симптомы, такие как аденопатия, гепатит, интерстициальная нефропатия, интерстициальное заболевание легких) применение препарата Бивалос должно быть немедленно прекращено.

Лучшие результаты в лечении описанных кожных реакций достигаются при ранней диагностике и немедленном прекращении применения любого вызывающего подозрения лекарственного препарата.

В большинстве случаев DRESS -синдром разрешался после отмены препарата и начала терапии ГКС. Процесс разрешения этого побочного эффекта мог быть длительным. Отмечались случаи рецидива DRESS -синдрома при отмене ГКС.

Пациентам, прекратившим прием препарата Бивалос из-за развития реакций гиперчувствительности, не следует возобновлять терапию препаратом Бивалос.

Лабораторные тесты. Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки содержания кальция в крови и моче. В этой связи, для более точной оценки концентраций кальция в крови и моче, должны использоваться такие методы, как атомная эмиссионная спектрометрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектрометрия.

Вспомогательные ингредиенты. Наличие в препарате Бивалос вспомогательного вещества аспартам может вызвать нежелательную реакцию у больных фенилкетонурией (редко встречающееся нарушение обмена веществ).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенной скорости психофизических реакций. Не влияет.

• лечение остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и бедренной кости (в т.ч. перелома шейки бедра);
• лечение остеопороза у мужчин с целью снижения риска переломов;
• лечение остеоартроза коленного и тазобедренного суставов с целью замедления прогрессирования разрушения хряща.

Специальных условий хранения не требуется.

3 года.