Тевастор

• повышенный уровень холестерина в крови
• ишемическая болезнь сердца
• коронарный атеросклероз .

Фармакодинамика

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (Хс). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП. Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенную концентрацию Хс-ЛПНП, общего Хс, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию Хс-ЛПВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-1 (АпоА-1), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс- ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й нед и поддерживается при регулярном приеме.

Фармакокинетика

Всасывание. C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность — примерно 20%.

Распределение. Розувастатин накапливается преимущественно в печени, основном органе синтеза Хс и клиренса Хс-ЛПНП. V_d  — примерно 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм. Биотрансформируется в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом. Оставшаяся часть выводится с мочой. T_1/2  — примерно 19 ч. T_1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный анионный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Особые группы пациентов

Пол и возраст. Не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику розувастатина.

Раса. Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у японских и китайских пациентов, проживающих в Азии, показали приблизительно двукратное увеличение средних значений AUC по сравнению с показателями у европейцев, проживающих в Европе и Азии. Не выявлено влияние генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные различия в фармакокинетических параметрах. Фармакокинетический анализ среди различных этнических групп пациентов не выявил клинически значимые различия среди европейцев, латиноамериканцев, чернокожих или афроамериканцев.

Нарушение функции почек. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение T_1/2 розувастатина (пациенты с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью). У 2 пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение T_1/2 по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 
действующее вещество :розувастатин (в виде розувастатина кальция) 5, 10, 20 и 40 мг; 
вспомогательные вещества :МКЦ; кросповидон; лактоза; повидон К30; натрия стеарилфумарат,
оболочка пленочная: таблетки, 5 мг: Опадрай II 85F23426 оранжевый, таблетки, 10, 20 и 40 мг: Опадрай II 85F24155 розовый; 
в упаковке 30 и 90 таблеток.

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев, плазменная концентрация циклоспорина при этом не менялась. Одновременное применение приводит к повышению плазменной концентрации розувастатина в плазме крови в 11 раз. 
Начало терапии розувастатином или повышение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени (увеличению международного нормализованного отношения (MHO)). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению MHO (в таких случаях рекомендуется мониторинг MHO). 

Одновременное применение розувастатина и эзетимиба не выявило изменений AUC или Стах ни у одного препарата. Однако их фармакодинамическое взаимодействие и возникновение неблагоприятных эффектов исключить нельзя. 
Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза С_mах  в плазме крови и AUC розувастатина. По данным специальных исследований соответствующих фармакокинетических взаимодействий с фенофибратом не отмечено, однако, могут быть иные фармакодинамические взаимодействия. Гемофиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы никотиновой кислоты, увеличивают риск возникновения миопатии, когда применяются одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Вероятно, в связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоА могут вызвать миопатию и при применении в монотерапии. 

Хотя точный механизм взаимодействия розувастатина с ингибиторами протеаз неизвестен, их одновременное применение может вызвать стойкое усиление действия розувастатина. В фармакокинетических исследованиях у здоровых добровольцев совместное применение 20 мг розувастатина и комбинации ингибиторов протеаз (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг) вызывало приблизительно двух- и пятикратное повышение AUC и С_mах соответственно. Поэтому одновременное применение розувастатина и ингибиторов протеаз при терапии пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не рекомендуется. 
Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось. 

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и С_mах  розувастатина на 30%, вероятно, в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов на фоне применения розувастатина. 
На основании исследований взаимодействия розувастатина с дигоксином клинически значимого взаимодействия не выявлено. 

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение розувастатина и итраконазола (ингибитора CYP3A4) увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо). Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с системой цитохрома Р450.

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются. 
Специфического антидота нет. При необходимости проводят симптоматическую терапию, необходим контроль функции печени и активности КФК. Гемодиализ не эффективен.

Внутрь в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетку Тевастор следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не измельчая. При необходимости приема препарата в дозе 5 мг следует разделить таблетку 10 мг пополам. 
До начала терапии розувастатином пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым уровням липидов.

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 или 10 мг 1 раз/сут. При выборе начальной дозы следует руководствоваться содержанием холестерина у пациента и принимать во внимание риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости через 4 недели доза может быть увеличена. 

Пациенты с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечнососудистых осложнений (особенно пациенты с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат при приеме дозы 20 мг в течение 4-недельной терапии, при увеличении дозы препарата до 40 мг должны находиться под контролем врача в связи с возможным повышением риска развития побочных эффектов. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. После 2-4-х недель терапии и/или повышении дозы препарата Тевастор необходим контроль показателей липидного обмена. 
Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) рекомендовано начинать лечение с дозы 5 мг. 

Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Противопоказано применение препарата Тевастор в любых дозах при тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин). Противопоказано применение препарата Тевастор в дозировке 40 мг у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК менее 60 мл/мин). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. Для пациентов азиатской расы рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг. Противопоказано применение препарата Тевастор в дозе 40 мг у пациентов азиатской расы. 
Противопоказано назначение препарата Тевастор в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии. При назначении доз 10 и 20 рекомендуется начальная доза для пациентов данной группы 5 мг.

Таблетки, 5, 10 и 20 мг

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата Тевастор;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз или любое повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН), тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• отсутствие надежных методов контрацепции;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствует опыт применения);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: наличие факторов риска развития миопатии и/или рабдомиолиза — почечная недостаточность; гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; пациенты старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (азиатская раса); одновременное применение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Таблетки, 40 мг

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата Тевастор;
• одновременный прием циклоспорина;
• отсутствие надежных методов контрацепции;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и любое повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• пациенты с факторами риска миопатии/рабдомиолиза:
• - почечная недостаточность (Cl креатинина <60 мл/мин);
• - гипотиреоз;
• - личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
• - миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• - чрезмерное употребление алкоголя;
• - состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
• - одновременный прием фибратов;
• - применение у пациентов азиатской расы;
• - тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствует опыт применения);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности);

С осторожностью: почечная недостаточность (Cl креатинина >60 мл/мин); пациенты старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Протеинурия, по большей части почечного происхождения, обнаруженная в результате тестирования, наблюдается у пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг и выше, и в большинстве случаев носит транзиторный характер. Такая протеинурия не является симптомом острой или прогрессирующей почечной патологии. Общее количество случаев серьезных почечных осложнений отмечается при применении розувастатина в дозе 40 мг. При применении препарата Тевастор в дозе 40 мг рекомендуется контролировать показатели функции почек. Влияние на скелетную мускулатуру (миалгия, миопатия и очень редко — рабдомиолиз) наблюдается у пациентов, принимающих препарат Тевастор, в частности, в дозировке свыше 20 мг. Были зарегистрированы очень редкие случаи рабдомиолиза при применении эзетимиба с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Вероятность развития рабдомиолиза, как при применении розувастатина, так и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, выше при дозировке 40 мг.

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК из-за вероятного искажения полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (в 5 раз выше ВГН).

Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщить врачу при появлении новых, ранее не отмечавшихся симптомов, необъяснимой мышечной боли, слабости или судорог, особенно сочетающихся с лихорадкой и недомоганием. Терапию необходимо прекратить, если активность КФК в 5 раз выше ВГН или при наличии серьезных мышечных симптомов, вызывающих постоянный дискомфорт. При исчезновении симптомов и нормализации активности КФК следует рассмотреть вопрос о повторном применении розувастатина при минимальной дозе и тщательном контроле. Рутинный мониторинг активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Рекомендуется производить функциональную диагностику печени до и в течение 3 месяцев после начала терапии. У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреоидизмом или нефротическим синдромом, следует проводить терапию первичного заболевания перед назначением препарата Тевастор.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования, направленные на изучение влияния препарата Тевастор на способность к управлению автотранспортом и работу с техникой, не проводились. При применении препарата Тевастор следует соблюдать осторожность в связи с тем, что возможно развитие головокружения.

• первичная гиперхолестеринемия или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIб по Фредриксону) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту;
• гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
• замедление прогрессирования атеросклероза, в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;
• первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульт, инфаркт, артериальная реваскуляризация) у взрослых пациентов, без клинических признаков ишемической болезни сердца, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (не менее 2 мг/л) при наличии как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация Хс-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ишемической болезни сердца).

• головная боль,
• головокружение
• запор,
• тошнота,
• кашель,
• повышение давления,
• боли в мышцах

препарат Тевастор снижает уровень холестерина, тем самым снижая риск возникновения инфаркта миокарда

Хранить при температуре не выше 25°С.

2 года.