Роксера

Фармакологическое действие препарата Роксера направлено на:

• Подавление активности микросомального фермента гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазу, который выполняет функцию катализатора лимитирующей ранней стадии синтеза холестерина.
• Нормализацию показателей липидного профиля (гиполипидемический эффект) за счет снижения в крови концентрации общего холестерина, триглицеридов, липопротеиновнизкой плотности, а также повышения показателей концентрации липопротеинов высокой плотности.

• Способствует снижению повышенных концентраций холестерина липопротеинов низкой плотности;
• Способствует снижению повышенных концентраций общего холестерина;
• Способствует снижению повышенных концентраций триглицеридов;
• Способствует повышению концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности;
• Способствует снижению концентрации аполипопротеина липопротеинов низкой плотности (аполипротеина В);
• Способствует снижению концентрации холестерина липопротеинов невысокой плотности;
• Способствует снижению концентрации холестерина липопротеинов очень низкой плотности;
• Способствует снижению концентрации триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности;
• Способствует повышению концентрации аполипротеина плазмы крови А1;
• Снижает показатели соотношения холестерина липопротеинов низкой плотности к холестерину липопротеинов высокой плотности;
• Снижает показатели соотношения общего холестерина к холестерину липопротеинов высокой плотности;
• Снижает показатели соотношения холестерина липопротеинов невысокой плотности к холестерину липопротеинов высокой плотности;
• Снижает показатели соотношения аполипопротеина липопротеинов низкой плотности(аполипротеина В) к аполипопротеину А1.

Выраженный клинический эффект от применения Роксеры развивается спустя неделю после начала курса лечения препаратом. Приблизительно 90% максимального эффекта от терапии отмечается спустя две недели.

На достижение максимального эффекта уходит, как правило, четыре недели, после чего он поддерживается на протяжении всего последующего периода лечения.

Максимальная плазменная концентрация розувастатина отмечается через пять часов после приема таблетки, показатель абсолютной биодоступности составляет 20%.

Розувастатин экстенсивно биотрансформируется в печени, являющейся первичным центром, синтезирующим холестерин и метаболизирующим холестерин липопротеинов низкой плотности.

Показатель распределения вещества равен примерно 134 л. Порядка 90% розувастатина связывается с плазменными белками (преимущественно альбумином).

Розувастатин метаболизируется ограниченно (около 10%). Проводившиеся in vitro с использованием человеческих гепатоцитов исследования метаболизма вещества показали, что оно подвержено только лишь минимальному метаболизму на основе ферментной системы цитохрома Р450. Причем этот метаболизм нельзя считать клинически важным.

Основным изоферментом, принимающим участие в метаболизме розувастатина, является CYP 2C9. В несколько меньшей степени участие в процессе принимают изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6.

В процессе метаболизации были выделены два основных метаболита:

• N-дезметил;
• лактон.

N-дезметил характеризуется примерно вполовину меньшей активностью в сравнении с розувастатином. Что касается лактона, то его считают клинически неактивной формой.

Розувастатин обладает более чем 90%-ной подавляющей активностью в отношении гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-CoA-редуктазы), которая циркулирует в организме человека в общем кровотоке.

Большая часть попадающего в организм розувастатина (приблизительно 90%) выводится в неизменном виде с содержимым кишечника. При этом экскретируется как абсорбированное, так и неабсорбированное активное вещество.

Остаток розувастатина выводится почками вместе с мочой (примерно 5 % — в неизменном виде).

Период полувыведения вещества составляет порядка 20 часов и не зависит от увеличения дозы препарата. Средний показатель клиренса из плазмы крови составляет около 50 литров в час. Показатель изменчивости относительно средней величины (коэффициент вариации) — 21,7%.

Как и в случае с прочими средствами, подавляющими активность гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина способствует привлечению мембранного транспортера ОАТР-С, который играет важную роль в процессе выведения вещества из печени.

Розувастатин характеризуется дозозависимой системной экспозицией, которая увеличивается пропорционально увеличению дозы вещества.

Многократное ежедневное применение лекарства не провоцирует каких-либо изменений фармакокинетических характеристик его активного вещества.

Возраст пациента и его половая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику препарата. При этом исследования показали, что у пациентов монголоидной расы показатель AUC и максимальной плазменной концентрации розувастатина примерно вдвое выше, чем у пациентов, принадлежащих к европеоидной расе.

У индийцев аналогичные показатели превышают показатели для европеоидов приблизительно в 1,3 раза. Какие-либо клинически значимые отличия показателей для представителей негроидной расы и европеоидов отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью в легкой или умеренно выраженной форме показатели высшей концентрации розувастатина и N-дезметила в плазме остается практически неизменным.

При тяжелых формах почечной недостаточности показатель высшей плазменной концентрации розувастатина повышается примерно втрое, а показатель высшей плазменной концентрации N-дезметила — примерно в девять раз в сравнении с показателями, отмеченными у здоровых добровольцев.

Показатели плазменной концентрации розувастатина у пациентов, которые находились на гемодиализе, превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев приблизительно вдвое.

При печеночной недостаточности, обусловленной хроническими алкогольными заболеваниями печени, показатели плазменной концентрации розувастатина умеренно повышены.

У пациентов, заболевание которых относится к классу А по шкале Чайлд-Пью, показатель высшей концентрации розувастатина в плазме крови и показатель AUC повышены соответственно на 60 и на 5% в сравнении с пациентами, печень которых здорова.

Если заболевание печени принадлежит к категории В по шкале Чайлд-Пью, показатели соответственно повышаются на 100 и 21%. Для пациентов, заболевание которых относится к категории С, данные отсутствуют, что связано с отсутствием опыта применения для них розувастатина.

В состав одной таблетки Роксера входят 5, 10, 15, 20, 30 или 40 мг розувастатина в виде кальция розувастатина и вспомогательные компоненты:

• микрокристаллическая целлюлоза;
• лактоза безводная;
• кросповидон;
• кремния диоксид коллоидный безводный;
• магния стеарат.

Оболочка, который покрыты таблетки, содержит в своем составе:

• бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилкрилата сополимер в соотношении 1:2:1;
• макрогол 6000;
• диоксид титана;
• лактозы моногидрат.
  

При назначении Роксеры в сочетании с Циклоспорином существенно повышаются показатели AUC розувастатина (приблизительно в семь раз), при этом плазменная концентрация циклоспорина остается неизменной.

При одновременном назначении с препаратами, являющимися антагонистами витамина К или препаратами, подавляющими активность гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы, в начале курса лечения, а также при повышении суточной дозы посредством ее титрования, может отмечаться повышение МНО (международного нормализованного отношения).

Как правило, на фоне снижения дозы методом титрования или полной отмены препарата этот показатель снижается.

Одновременный прием с гиполипидемическим препаратом Эзетимибом не провоцирует изменения показателей AUC и максимальной плазменной концентрации обоих препаратов, тем не менее, возможность фармакодинамического взаимодействия не исключается.

В сочетании с Гемфиброзилом и прочими препаратами, способствующими снижению уровня липидов, провоцирует двукратное повышение показателей AUC и максимальной плазменной концентрации розувастатина.

Данные специальных исследований показали, что назначение с Фенофибратом потенциально не привет к изменению фармакокинетических параметров, однако при этом вероятность фармакодинамического взаимодействия препаратов не исключается.

Препараты типа Гемфиброзила и Фенофибрата, а также препараты никотиновой кислоты, при одновременном их назначении с ингибиторами гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазыповышают вероятность развития миопатии (что, скорее всего, обусловлено их способностью провоцировать подобный эффект и при назначении их в качестве монотерапевтического средства).

При одновременном применении Роксеры с фибратами, розувастатин в дозах, равных 30 и 40 мг, не назначается. Начальная суточная доза розувастатина для пациентов, принимающих фибраты, составляет 5 мг.

Одновременное использование препарата с ингибиторами сериновых протеаз провоцирует изменение экспозиции розувастатина. По этой причине Роксеру не назначают ВИЧ-инфицированным пациентам, которые проходят курс лечения препаратами-ингибиторами сериновых протеаз.

При одновременном приеме с антацидными препаратами плазменная концентрация розувастатина снижается примерно в два раза. Чтобы уменьшить выраженность этого эффекта, антациды рекомендуется принимать через два часа после приема таблетки Роксера.

На фоне одновременного назначения розувастатина с Эритромицином показатель AUC розувастатина снижается на 20%, а показатель его плазменной концентрации — примерно на треть. Это может быть обусловлено повышенной подвижностью кишечного тракта, которую провоцирует прием Эритромицина.

При назначении Роксеры в сочетании с гормональными контрацептивами для перорального приема показатель AUC этинилэстрадиола повышается на 26%, а аналогичный показатель для норгестрела — на 34%.

Такое повышение уровней AUC необходимо учитывать при подборе оптимальной дозы противозачаточного средства для перорального приема.

Фармакокинетические данные относительно одновременного приема с препаратами для гормонозаместительной терапии отсутствуют, однако вероятность взаимодействия и повышения AUC не исключается.

Исследования сочетания розувастатина с кардиостимулятором Дигоксином показали отсутствие клинически значимого взаимодействия.

Розувастатин не оказывает ни подавляющего, ни стимулирующего действия на изоферментысистемы цитохрома Р450. Кроме того, метаболизация розувастатина под их воздействием минимальна и не является клинически значимой.

Сколько-нибудь значимого взаимодействия между розувастатином и противогрибковыми средствами Флуконазолом и Кетоконазолом, которые ингибируют активность изоферментов цитохрома, отмечено не было.

Сочетание с противогрибковым препаратом Интраконазолом, который угнетает активность изофермента CYР 3А4, провоцирует повышение показателя AUC розувастатина на 28%. Однако это повышение не считается клинически важным.

Клинические проявления, которые могут возникать при превышении рекомендуемой инструкцией дозы препарата, не описаны. После однократного приема Роксеры в дозе, в несколько раз большей, чем установленная суточная, клинически значимых изменений фармакокинетики розувастатина не отмечалось.

В случае передозировки и появления симптомов интоксикации организма показано симптоматическое лечение и — при необходимости — назначение комплекса поддерживающих мероприятий.

Также рекомендуется контроль уровня активности креатинкиназы и проведение теста для оценки функциональности печени.

Целесообразность назначения гемодиализа считается маловероятной.

Противопоказаниями к назначению таблеток Роксера с содержанием розувастатина в дозах, равных 5, 10 и 15 мг, являются:

• гиперчувствительность к одному или нескольким компонентам препарата;
• активные формы патологий печени (включая в том числе заболевания неясной природы происхождения), а также состояния, характеризующиеся устойчивым повышением уровня печеночных трансаминаз, и состояния, при которых любая из печеночных трансаминазповышается не менее, чем в три раза;
• патологии почек, при которых клиренс креатинина не превышает показатель 30 мл/мин;
• хронические прогрессирующие наследственные нервно-мышечные заболевания, которые характеризуются первичным поражением мышц (миопатии);
• одновременный прием антидепрессанта Циклоспорина;
• диагностированный у пациента повышенный риск развития миотоксических осложнений;
• непереносимость лактозы;
• лактазная недостаточность;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность (также препарат не назначают женщинам репродуктивного возраста, если те не используют противозачаточные средства);
• кормление грудью;
• возраст до 18 лет.

Таблетки с дозировкой розувастатина 30 и 40 мг противопоказаны:

• пациентам с гиперчувствительностью к одному или нескольким компонентам препарата;
• пациентам с активными формами патологий печени (включая в том числе заболевания неясной природы происхождения), а также состояния, характеризующиеся устойчивым повышением уровня печеночных трансаминаз, и состояния, при которых любая из печеночных трансаминаз повышается не менее, чем в три раза;
• патологии почек, при которых клиренс креатинина не превышает показатель 60 мл/мин;
• хронические прогрессирующие наследственные нервно-мышечные заболевания, которые характеризуются первичным поражением мышц (миопатии);
• гипотиреоз;
• одновременный прием антидепрессанта Циклоспорина;
• диагностированный у пациента повышенный риск развития миотоксических осложнений(когда в анамнезе пациента имеется отметка о токсичности со стороны мышц, которую спровоцировал другой препарат-ингибитор гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы или препарат, являющийся производным фиброевой кислоты);
• алкогольная зависимость;
• тяжелые формы печеночной недостаточности;
• принадлежность пациента к монголоидной расе;
• одновременный прием фибратов;
• непереносимость лактозы;
• лактазная недостаточность;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность (также препарат не назначают женщинам репродуктивного возраста, если те не используют противозачаточные средства);
• кормление грудью;
• возраст до 18 и старше 70 лет.

Перед назначением препарата пациенту рекомендуется перейти на стандартную диету, целью которой является снижение уровня холестерина. Придерживаться этой диеты необходимо и на протяжении всего курса лечения.

Доза подбирается индивидуально лечащим врачом в зависимости от цели терапии и ее эффективности. Принимать препарат допускается в любое время суток, не привязываясь ко времени приема пищи.

Таблетку проглатывают целиком, не измельчая, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды.

Пациентам с гиперхолестеринемией следует начинать прием препарата с доз, равных 5 или 10 мг розувастатина. Таблетки принимают перорально по одной в день. Причем данное условие сохраняется как для пациентов, которые не проходили лечения статинами, так и для пациентов, которые уже прошли курс лечения препаратами, подавляющими активность гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазу.

Определяя начальную дозу Роксеры, врач обращает внимание на показатели концентрации холестерина, а также оценивает риски развития сердечно-сосудистых осложнений и побочных эффектов.

В случаях, когда это необходимо, дозу допускается корректировать до следующего уровня, однако, подобную корректировку проводят не ранее, чем спустя 4 недели после первого назначения.

Учитывая, что побочные реакции носят дозозависимый характер, и при приеме 40 мг розувастатина возникают чаще, чем при приеме его в меньших количествах, повышение суточной дозы до 30 или 40 мг должно проводиться с особой тщательностью для:

• пациентов с тяжелыми формами гиперхолестеринемии;
• пациентов, у которых высока вероятность развития осложнений со стороны функции сердца и сосудистой системы (в частности, если у пациента диагностирована семейная гиперхолестеринемия).

Если прием меньших доз розувастатина у этих категорий пациентов не дал ожидаемого результата, после назначения Роксеры в дозировке 30 или 40 мг в сутки больные в обязательном порядке должны постоянно находиться под контролем лечащего их врача.

Также регулярное наблюдение у врача показано в тех случаях, когда лечение начинают сразу с дозы 30 или 40 мг.

В соответствии с инструкцией по применению, Роксера 20 мг показана в качестве начальной дозы для профилактики заболеваний сердца и сосудов пациентам, у которых повышен риск развития подобных патологий.

Людям с умеренно выраженными нарушениями функции почек корректировать дозу не требуется, тем не менее, этой группе пациентов препарат назначают с осторожностью.

При нарушениях функции почек умеренной выраженности, когда клиренс креатинина находится в пределах 60 мл/мин, лечение начинают с дозы 5 мг. Высокие дозы препарата (30 и 40 мг) назначать противопоказано.

Пациентам с тяжелыми формами нарушений функции почек запрещено назначение препарата в любых дозировках.

При назначении Роксеры пациентам с патологиями печени, показатели которых по шкале Чайлд-Пью не превышают 7, не отмечается повышения системной экспозиции розувастатина.

Если показатели нарушения функции печени равны 8 или 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, системная экспозиция повышается. Поэтому перед назначением им препарата таким пациентам требуется дополнительное исследование функции почек.

Опыт лечения пациентов, показатели которых превышают 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, отсутствует.

• Для лечения пациентов, страдающих от гиперхолестеринемии первичного типа (в том числе семейной гиперхолестеринемии II-A типа по Фредриксону) или дислипидемиясмешанного типа (тип II-b). Препарат целесообразно назначать, когда ожидаемого терапевтического эффекта не удается добиться назначением немедикаментозных методов лечения: диетой, коррекцией веса пациента, физическими упражнениями и т.д..
• Для лечения пациентов, у которых диагностирована семейная гомозиготная гиперхолестеринемия. Роксеру назначают как дополнение к терапии, целью которой является снижение уровня липидов, как дополнение к диете, а также в тех случаях, когда назначенное ранее лечение не дает положительных результатов.
• Для лечения пациентов, у которых диагностирован атеросклероз. Препарат используют в качестве дополнения к назначенной диете для замедления прогрессирования заболевания, а также с целью снижения показателей общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности до необходимого уровня.
• В качестве профилактического средства, предупреждающего развитие осложнений заболеваний сердца и сосудов у пациентов с предрасположенностью к развитию атеросклеротического поражения сосудов.

На фоне лечения Роксерой могут отмечаться следующие побочные эффекты:

• нарушения функции иммунной системы, включая реакции, обусловленные гиперчувствительностью к розувастатину или прочим ингредиентам препарата, в том числе развитие ангионевротического отека;
• нарушения функции пищеварительной системы, выражающиеся в виде частых запоров, болей в эпигастральной области, приступов тошноты; в редких случаях может развиться панкреатит;
• нарушения, возникающие со стороны кожи и подкожных тканей и выражающиеся в виде высыпаний на коже, кожного зуда, крапивницы;
• нарушения функции скелетных мышц, которые проявляются в виде миалгии (часто) и иногда миопатии и рабдомиолиза;
• нарушения общего характера, наиболее частым из которых является астения;
• нарушения функции почек и мочевыводящих путей, которые чаще всего сопровождаются повышением концентрации белка в моче.

Роксера может оказывать влияние на изменение лабораторных показателей. Так, после приема препарата может повышаться активность креатинкиназы, показатели концентрации глюкозы, билирубина, печеночного фермента гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, а также изменяются показатели плазменной концентрации гормонов щитовидной железы.

Частота и степень выраженности побочных эффектов являются дозозависимыми величинами.