Тремфея

Гуселькумаб – это моноклональное человеческое антитело типа IgGR, которое селективно связывается с белком интерлейкина 23 (ИЛ-23) с высокой специфичностью и аффинностью. ИЛ-23 – это регуляторный цитокин, который влияет на дифференцировку, распространение и жизнеспособность субпопуляций Т-клеток (например, Th17 и Тс17) и незрелых субпопуляций иммунных клеток, являющихся источником эффекторных цитокинов, включая ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22, способствующих развитию воспалительных заболеваний. 

В исследованиях у людей было показано, что селективная блокада ИЛ-23 нормализует выработку этих цитокинов.

Концентрация ИЛ-23 повышена в коже у пациентов с бляшечным псориазом. В исследованиях in vitro было показано, что гуселькумаб подавляет биологическую активность ИЛ-23 путем блокирования его взаимодействия с рецептором ИЛ-23 на поверхности клеток с последующим нарушением опосредованных ИЛ-23 сигнальных, активирующих и цитокиновых каскадов.

Клинические эффекты гуселькумаба при бляшечном псориазе связаны с блокадой цитокинового пути ИЛ-23.

Фармакодинамика

В ходе исследования 1 фазы было показано, что терапия гуселькумабом приводит к снижению экспрессии генов пути ИЛ-23/Th17 и изменению профиля экспрессии генов, ассоциированных с псориазом. Это было продемонстрировано при помощи сравнения результатов анализа матричной РНК, полученной из биопсийного материала пораженной кожи пациентов с псориазом на 12-ой неделе исследования, с исходными данными. 

В ходе того же исследования 1 фазы, терапия гуселькумабом приводила к улучшению гистологических показателей на 12-ой неделе, включая снижение толщины эпидермального слоя кожи и уменьшение удельного количества Т-клеток. 

Кроме того, в ходе исследований II фазы и III фазы было показано снижение плазменных концентраций ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22 в группе пациентов, получавших терапию гуселькумабом, по сравнению с группой плацебо. Эти результаты соотносятся с положительным клиническим эффектом, наблюдаемым при применении гуселькумаба у пациентов с бляшечным псориазом.

Иммуногенность

Так же, как и другие белковые препараты, гуселькумаб обладает потенциальной иммуногенностью. При объединенном анализе исследований II и III фазы образование антител к гуселькумабу было отмечено у 5,5% пациентов, получавших терапию препаратом Тремфея в течение срока вплоть до 52-х недель. 

Среди пациентов, у которых было выявлено образование антител к препарату, примерно у 7% антитела были классифицированы как нейтрализующие, что составляет 0,4% от общего числа пациентов, получавших препарат Тремфея. Образование антител к препарату не было ассоциировано с более низкой его эффективностью или с развитием реакций в месте введения препарата.

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев после однократной подкожной инъекции в дозе 100 мг средняя максимальная концентрация гуселькумаба в плазме крови (Сmax) составляла 8,09±3,68 мкг/мл и достигалась примерно через 5,5 дней от момента введения.

Равновесная плазменная концентрация гуселькумаба достигалась к 20-ой неделе после подкожного введения 100 мг гуселькумаба на 0-ой и 4-ой неделях с последующими введениями каждые 8 недель. В ходе 2 клинических исследований III фазы среднее значение равновесной плазменной концентрации гуселькумаба составило соответственно 1,15±0,73 мкг/мл и 1,23±0,84 мкг/мл.

Абсолютная биодоступность гуселькумаба после одной подкожной инъекции в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составляла около 49%.

Распределение

В ходе различных исследований средний объем распределения в конечной фазе (Vz) после однократного внутривенного введения препарата здоровым добровольцам составлял от 7 до 10 л.

Метаболизм

Точный путь метаболизма гуселькумаба не определен. Предполагается, что гуселькумаб, как человеческое моноклональное антитело класса IgG, должен разрушаться до небольших пептидов и аминокислот через различные катаболические пути так же, как и другие эндогенные антитела класса IgG.

Выведение

Средний системный клиренс (CL) после однократного внутривенного введения у здоровых добровольцев составлял в различных исследованиях от 0,288 до 0,479 л/сутки.

Средний период полувыведения (Т1/2) гуселькумаба составлял в различных исследованиях около 17 суток у здоровых добровольцев и от 15 до 18 суток у пациентов с бляшечным псориазом.

Линейность дозы

Системная экспозиция гуселькумаба (Сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) после однократного подкожного введения в дозах от 10 мг до 300 мг здоровым добровольцам и пациентам с бляшечным псориазом увеличивалась примерно пропорционально дозе.

Особые группы пациентов

Дети (в возрасте до 18 лет)

Безопасность и эффективность применения гуселькумаба у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты (в возрасте от 65 лет и старше)

Не проводилось специальных исследований у пожилых пациентов. Среди 1384 пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию препаратом Тремфея и включенных в популяционный фармакокинетический анализ, 70 пациентов были в возрасте от 65 лет и старше, включая 4-х участников в возрасте от 75 лет и старше. 

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие существенных изменений параметров CL/F среди пациентов в возрасте от 65 лет и старше в сравнении с пациентами в возрасте младше 65 лет, что предполагает отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Не проводилось специальных исследований для оценки влияния нарушения функции почек на фармакокинетику гуселькумаба.

Пациенты с нарушением функции печени

Не проводилось специальных исследований для оценки влияния нарушения функции печени на фармакокинетику гуселькумаба.

• гуселькумаб – 100 мг;

• сахароза – 79 мг,
• L-гистидин – 0,6 мг,
• L-гистидина гидрохлорида моногидрат – 1,5 мг,
• полисорбат 80 – 0,5 мг,
• вода для инъекций – до 1,0 мл.

• Тяжелая степень гиперчувствительности к гуселькумабу или любому вспомогательному веществу препарата;
• клинически значимые активные инфекции (например, активный туберкулез);
• детский возраст до 18 лет.

Инфекции

Применение препарата Тремфея может увеличивать риск возникновения инфекций.

Не следует начинать терапию препаратом Тремфея у пациентов с наличием какой-либо клинически значимой активной инфекцией до момента ее разрешения или до начала адекватной терапии инфекции.

Пациенты, получающие терапию препаратом Тремфея, должны быть проинформированы о том, что при появлении каких-либо признаков хронической или острой инфекции им следует обратиться за медицинской помощью. 

В случае развития у пациента клинически значимой или серьезной инфекции или при отсутствии ответа на стандартную терапию инфекции, следует проводить тщательное наблюдение за пациентом и отменять терапию препаратом Тремфея до момента разрешения инфекции.

Выявление туберкулеза до начала терапии

Перед началом терапии препаратом Тремфея необходимо обследовать пациентов на предмет наличия туберкулеза. Пациенты, получающие терапию препаратом Тремфея, должны наблюдаться на предмет возникновения признаков и симптомов активного туберкулеза как во время, так и после терапии. Не следует применять препарат Тремфея у пациентов с активным туберкулезом. 

Следует рассмотреть целесообразность проведения противотуберкулезной терапии перед началом лечения препаратом Тремфея у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, для которых отсутствует подтверждение проведения адекватного курса терапии туберкулеза.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности тяжелой степени отмечались в пострегистрационном периоде применения препарата Тремфея. В некоторых случаях такие реакции возникали в первые дни после применения гуселькумаба, в том числе крапивница и одышка. При возникновении реакций гиперчувствительности тяжелой степени должно быть немедленно прекращено применение препарата Тремфея и инициирована соответствующая терапия.

Вакцинация

Следует рассмотреть необходимость выполнения всех полагающихся по возрасту пациента прививок, в соответствии с календарем прививок, до начала терапии препаратом Тремфея. У пациентов, получающих терапию препаратом Тремфея, живые вакцины не должны применяться (отсутствуют данные об ответе на введение живых или инактивированных вакцин).

В случае необходимости введения живой вирусной или бактериальной вакцины применение препарата Тремфея должно быть приостановлено на срок не менее 12 недель после введения последней дозы и может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели после вакцинации.

Не проводилось исследований по оценке влияния применения препарата Тремфея на способность управлять транспортными средствами и механизмами.