Иларис

Механизм действия

Канакинумаб – человеческое моноклональное антитело IgGl/каппа изотипа к интерлейкину-1β (ИЛ-1β). Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-1β, нейтрализуя, таким образом, его биологическое действие, блокируя взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и циклооксигеназа-2. Таким образом, канакинумаб подходит для коррекции заболеваний и состояний, характеризующихся гиперпродукцией ИЛ-1β на местном или системном уровне.

Фармакодинамика

Избыточная продукция ИЛ-1β при воспалительных заболеваниях может приводить к развитию местного или системного воспалительного процесса, избыточной продукции С-реактивного белка (СРБ) или сывороточного амилоида А (САА) и лихорадки.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром (cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS)У пациентов с различными фенотипами CAPS, включая семейный холодовой 

аутовоспалительный синдром/семейную холодовую крапивницу (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/ Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU), Синдром Макла-Уэлъса (Muckle-Wells Syndrome, MWS) и мультисистемное младенческое воспалительное заболевание/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (Neonatal onset multisystemic inflammatory disease/Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome, NOMID/C1NCA), с избыточной неконтролируемой продукцией ИЛ-1β (что проявляется лихорадкой, повышенной утомляемостью, кожной сыпью, артритом, выраженным лейкоцитозом, большим количеством тромбоцитов, а также увеличением концентрации СРБ) отмечен быстрый ответ на терапию канакинумабом. На фоне терапии препаратом такие явления как повышенная концентрация СРБ, САА, лейкоцитоз и повышенное количество тромбоцитов быстро возвращались к нормальному уровню.

Болезнь Стилла у взрослых и юношеский артрит с системным началом (системный ювенильный идиопатический артрит, сЮИА, классификация ILAR, международной лиги ревматологических ассоциаций)Болезнь Стилла у взрослых и сЮИА – тяжелые аутовоспалительные заболевания, которые обусловлены врожденным иммунитетом посредством  провоспалительных цитокинов, ключевым среди которых является ИЛ-1β.

Общие проявления болезни Стилла взрослых и сЮИА включают лихорадку, кожную сыпь, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию, полисерозит и артрит. Лечение препаратом у большинства данных пациентов приводило к быстрому и устойчивому улучшению со стороны суставных и системных проявлений сЮИА со значительным уменьшением количества воспаленных суставов, быстрому разрешению лихорадки и уменьшению концентрации реактантов острой фазы.

Подагрический артрит

Обострение подагрического артрита обусловлено активацией тканевых макрофагов и одновременной гиперпродукцией ИЛ-1β, что приводит к острому воспалительному ответу с выраженным болевым синдромом. Продукция ИЛ-1β провоцируется отложением кристаллов солей мочевой кислоты (мононатрия урат моногидрата) в суставах и окружающих тканях, что приводит к активации комплексов «NALP3-инфламосома». Такие активаторы врожденного иммунитета, как эндогенные агонисты толл-подобных рецепторов, также могут вносить свой вклад в активацию транскрипции гена ИЛ-1β, инициируя обострение подагрического артрита. После терапии канакинумабом в течение короткого времени отмечается снижение концентрации лабораторных маркеров воспаления (СРБ, САА), и исчезают признаки воспаления пораженного сустава (боль, отек, покраснение).

Фармакокинетика

Всасывание

У взрослых пациентов с различными фенотипами CAPS после однократного подкожного (п/к) введения 150 мг канакинумаба время достижения максимальной концентрации (Сmax) составляет около 7 дней. Средний конечный период полувыведения составляет 26 дней. При п/к введении канакинумаба абсолютная биодоступность составляет 66% (популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с CAPS, включая детей в возрасте от 2 лет). Параметры фармакокинетики (площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) и Сmax) повышаются пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,30 до 10,0 мг/кг при внутривенной (в/в) инфузии или при п/к введении (в дозе от 150 до 600 мг).

Распределение

Канакинумаб связывается с сывороточным ИЛ-1β. Объем распределения (Vss) изменяется в зависимости от массы тела.

У пациентов с CAPS Vss составляет 6,2 л при массе тела 70 кг, 5,0 л – у пациентов с синдромом периодической лихорадки (TRAPS, H1DS/MKD, FMF) с массой тела 55 кг, у пациентов с сЮИА – 3,2 л при массе тела 33 кг и у пациентов с подагрическим артритом – 7,9 л при массе тела 93 кг. При п/к введении препарата в течение 6 месяцев в дозе 150 мг каждые 8 недель, в дозе 4 мг/кг каждые 4 недели, 150 мг каждые 12 недель коэффициент кумуляции канакинумаба составляет 1,3, 1,6 и 1,1 соответственно.

Выведение

Клиренс (С1) изменяется в зависимости от массы тела. Для пациентов с CAPS этот показатель составляет 0,17 л/сут при массе тела 70 кг, 0,14 л/сут – у пациентов с синдромом периодической лихорадки (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) при массе тела 55 кг, у пациентов с сЮИА – 0,11 л/сут при массе тела 33 кг, у пациентов с подагрическим артритом – 0,23 л/сут при массе тела 93 кг. После учета весовых различий существенной разницы в фармакокинетических свойствах канакинумаба у пациентов с подагрическим артритом, различными фенотипами CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF и сЮИА выявлено не было. При повторном применении препарата не наблюдается увеличения С1 или изменений каких-либо других, зависимых от времени фармакокинетических параметров канакинумаба. После коррекции дозы по массе тела не отмечено изменения фармакокинетических показателей в зависимости от возраста и пола.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты в возрасте младше 18 лет

У пациентов в возрасте от 4 лет и старше после однократного п/к введения препарата в дозе 150 мг или 2 мг/кг 1 раз время достижения Сmax канакинумаба составляет 2-7 дней.

Конечный период полувыведения канакинумаба у пациентов данной категории сходен с таковым у взрослых и составляет от 22,9 до 25,7 дней.

По данным анализа популяционного фармакокинетического моделирования фармакокинетические параметы канакинумаба у детей с CAPS в возрасте от 2 до 4 лет сходны с таковыми у пациентов 4 лет и старше. Дополнительный фармакокинетический анализ показал, что параметры фармакокинетики канакинумаба у 6 детей с CAPS в возрасте младше 2 лет были сходными с таковыми у детей в возрасте старше 2 лет. Фармакокинетические характеристики у пациентов с CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF и сЮИА схожи. При п/к введении канакинумаба в дозе 4 мг/кг каждые 4 педели у пациентов с сЮИА значения AUC и Сmax были аналогичны в возрастной группе от 2 до 20 лет.

По данным анализа популяционного фармакокинетического моделирования фармакокинетические параметры канакинумаба у пациентов с сЮИА в возрасте 16-20 лет и возрасте младше 16 лет были схожими. У пациентов с сЮИА в возрасте старше и младше 20 лет расчетная экспозиция канакинумаба в равновесном состоянии при величине дозы 4 мг/кг (максимум 300 мг) были сопоставимы.

У пациентов с синдромом периодической лихорадки (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) экспозиция при минимальной концентрации канакинумаба в плазме крови при п/к введении препарата в дозе 2 мг/кг каждые 4 недели сопоставима в возрастных группах у пациентов в возрасте от 2 до 20 лет.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Не было выявлено разницы в фармакокинетических параметрах, основанных на С1 и Vss, у пациентов старшей возрастной группы и пациентов в возрасте менее 65 лет.

У пациентов с аутовоспалительными синдромами периодических лихорадок (CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF), а также болезнью Стилла, в том числе с сЮИА терапия препаратом Иларис® может быть инициирована и проводиться только под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения соответствующих заболеваний. После обучения технике приготовления раствора, выбору шприцов и игл, пригодных для инъекции, а также технике проведения п/к инъекции, пациенты с вышеуказанными заболеваниями или лица, за ними ухаживающие, могут самостоятельно вводить препарат под надлежащим контролем (если врач сочтет это необходимым).

У пациентов с подагрическим артритом терапия препаратом Иларис® может быть инициирована и проводиться только под контролем врача, имеющего опыт применения биологических лекарственных препаратов; введение препарата должно осуществляться только медицинским работником.

Препарат вводят п/к, выбирая участки тела с выраженной подкожной клетчаткой, например, передняя поверхность живота, передняя поверхность верхней части бедра, наружная поверхность верхней части плеча или ягодицы (см. раздел «Указания по применению»). Во избежание болезненных ощущений следует менять место введения при каждой последующей инъекции. Следует избегать введения препарата в участки с нарушением целостности кожных покровов, области ушибов или с наличием сыпи. Следует избегать введения препарата в рубцовую ткань в связи с возможным снижением экспозиции канакинумаба.

Каждый флакон препарата Иларис® предназначен для однократного использования у одного пациента для введения однократной дозы.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS)

Рекомендованные начальные дозы препарата Иларис® для пациентов с криопирин-ассоциированным периодическим синдромом указаны в таб. 1

Таб.1 Рекомендованные начальные дозы препарата Иларис® для пациентов с криопирин-ассоциированным периодическим синдромом

Препарат вводят п/к, 1 инъекция с интервалом 8 недель.

Если при стартовой дозе 150 мг или 2 мг/кг не получен удовлетворительный клинический ответ, а именно процесс разрешения сыпи и других симптомов воспаления не наблюдается в течение 7 дней после первой инъекции препарата Иларис®, возможно проведение второй инъекции препарата в дозе 150 мг (при массе тела >40 кг) или 2 мг/кг (при массе тела ≥15 кг и ≤40 кг). При достижении в последующем полного клинического ответа данным пациентам рекомендовано проводить поддерживающую терапию препаратом Иларис® в дозе 300 мг 1 инъекция с интервалом 8 недель (при массе тела >40 кг) или 4 мг/кг 1 инъекция с интервалом 8 недель (при массе тела ≥15 кг и ≤40 кг).

Если удовлетворительный клинический эффект не наблюдается в течение 7 дней после повышения дозы, возможно проведение третьей инъекции препарата Иларис® в дозе 300 мг (при массе тела >40 кг) или 4 мг/кг (при массе тела ≥15 кг и ≤40 кг).

При достижении в последующем полного клинического ответа данным пациентам рекомендовано проводить поддерживающую терапию препаратом Иларис®в дозе 600 мг 1 инъекция с интервалом 8 недель (при массе тела >40 кг) или 8 мг/кг (при массе тела ≥15 кг и ≤40 кг) 1 инъекция с интервалом 8 недель на основании индивидуальной клинической оценки.
Если при стартовой дозе 4 мг/кг удовлетворительный клинический эффект не наблюдается в течение 7 дней после первой инъекции, возможно проведение второй инъекции препарата Иларис® в дозе 4 мг/кг. При достижении в последующем полного клинического ответа данным пациентам следует рассмотреть возможность поддерживающей терапии в дозе 8 мг/кг 1 инъекция с интервалом 8 недель на основании индивидуальной клинической оценки.

Алгоритм подбора дозы для взрослых и детей старше 4 лет с массой тела ≥ 15 кг представлен на рис. 1, для детей от 2 до 4 лет с массой тела ≥7,5 кг <15 кг представлен на рис. 2.

Клинический опыт применения препарата с интервалом дозирования менее 4 недель или в дозе более 600 мг или 8 мг/кг ограничен.

Периодический синдром, ассоциированный с рецепторами к фактору некроза опухоли (TRAPS), гипер-IgD-синдром/синдром дефицита мевалонат-киназы (HIDS/MKD), семейная средиземноморская лихорадка (FMF)

Рекомендованная начальная доза препарата у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше составляет:
- 150 мг у пациентов с массой тела >40 кг;
- 2 мг/кг у пациентов с массой тела ≥7,5 кг и ≤40 кг.

Препарат применяют в виде п/к инъекции каждые 4 недели.

При отсутствии удовлетворительного клинического ответа в течение 7 дней после первой инъекции препарата Иларис® возможно проведение второй инъекции препарата в дозе 150 мг (при массе тела >40 кг) или 2 мг/кг (при массе тела ≥7,5 кг и ≤40 кг). При достижении в последующем полного клинического ответа данным пациентам рекомендовано проводить поддерживающую терапию препаратом Иларис® в дозе 300 мг или 4 мг/кг каждые 4 недели в виде п/к инъекции.

Продолжение терапии препаратом у пациентов без клинического улучшения должно быть повторно рассмотрено лечащим врачом.

Болезнь Стилла (болезнь Стилла у взрослых и сЮИА у пациентов в возрасте старше 2 лет)

Рекомендованная доза у пациентов с массой тела ≥7,5 кг составляет 4 мг/кг (максимально до 300 мг) каждые 4 недели в виде п/к инъекции. Продолжение терапии препаратом у пациентов без клинического улучшения должно быть повторно рассмотрено лечащим врачом.

Подагрический артрит

Контроль гиперурекимии и его оптимизацию следует проводить с помощью соответствующих противоподагрических препаратов.

Применять препарат Иларис® для терапии приступов обострения подагрического артрита следует по мере необходимости.

Рекомендованная доза препарата у взрослых составляет 150 мг, препарат вводят однократно п/к во время приступа подагрического артрита. Для достижения максимальной эффективности препарат необходимо вводить как можно раньше после начала приступа подагрического артрита.

Пациентам с отсутствием терапевтического ответа на первую инъекцию не следует вводить препарат повторно. У пациентов с положительным ответом на терапию препаратом при необходимости продолжения лечения повторное введение препарата возможно не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Пациенты в возрасте младше 18 лет

Нет данных по применению препарата Иларис® для лечения подагрического артрита у детей и подростков младше 18 лет.

Опыт применения канакинумаба у детей младше 2 лет ограничен по показаниям криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS), периодический синдром, ассоциированный с рецепторами к фактору некроза опухоли (TRAPS), гипер-IgD-синдром/синдромом дефицита мевалонат-киназы (HIDS/MKD), семейная средиземноморская лихорадка (FMF), доступные данные указаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочное действие», однако рекомендации по режиму дозирования отсутствуют. Нет данных по эффективности и безопасности канакинумаба у пациентов с сЮИА младше 2 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушениями функции почек (опыт клинического применения у таких пациентов ограничен).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени эффективность и безопасность применения препарата не изучались. Так как канакинумаб является человеческим IgG, предполагается, что нарушение функции печени не влияет на его фармакокинетику.

• Подтвержденная повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.
• Острые тяжелые инфекционные заболевания.
• Возраст менее 2 лет (безопасность и эффективность для пациентов указанной категории изучены недостаточно).

С осторожностью

Препарат следует с осторожностью применять у пожилых пациентов; у пациентов с рецидивирующими инфекциями или любыми состояниями в анамнезе, предрасполагающими к развитию инфекций.

Опыт применения препарата Иларис® у пациентов с CAPS без установленной мутации в NLRP3 гене ограничен.

Нейтропения и лейкопения

На фоне терапии ингибиторами ИЛ-1, включая препарат Иларис®, отмечено развитие нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ниже 1,5×109/л) и лейкопении. Не следует начинать лечение препаратом у пациентов с нейтропенией или лейкопенией. Перед началом терапии препаратом следует определить количество лейкоцитов, в том числе нейтрофилов и повторно оценить данные показатели через 1-2 месяца. В случае длительной или повторной терапии следует периодически контролировать данные показатели во время лечения. При выявлении снижения абсолютного количества нейтрофилов и лейкоцитов на фоне терапии препаратом следует обеспечить надлежащий контроль состояния пациента и при необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом.

Злокачественные новообразования

Имеются сообщения о случаях развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих препарат Иларис®, однако риск развития злокачественных новообразований на фоне терапии антителами, связывающими ИЛ-1, неизвестен.

Инфекционные заболевания

Применение препарата Иларис® может сопровождаться увеличением частоты развития серьезных инфекций, поэтому следует тщательно наблюдать пациента с целью выявления симптомов инфекции во время и после терапии препаратом. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с инфекциями, рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе или сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций. При CAPS, TRAPS, HIDS/MKB, FMF и болезни Стилла лечение препаратом Иларис® не следует начинать или продолжать у пациентов с активной инфекцией, требующей медицинского вмешательства. У пациентов с подагрическим артритом не следует начинать терапию препаратом в активный период инфекции. Не следует применять препарат одновременно с ингибиторами ФНО, так как это может приводить к увеличению риска развития серьезных инфекций.

При применении препарата Иларис® отмечались единичные случаи оппортунистических инфекций (в т.ч. аспергиллез, атипичные инфекционные заболевания микобактериальной этиологии, опоясывающий лишай). Невозможно исключить причинно-следственную связь между данными явлениями и применением препарата.

При применении препарата приблизительно у 12% пациентов с различными фенотипами CAPS наблюдались положительные результаты туберкулиновой пробы без каких-либо признаков туберкулезной инфекции (латентной или активной). Нет данных об увеличении риска реактивации туберкулезной инфекции при лечении моноклональными антителами к ИЛ-1 (например, препарат Иларис®).

Перед применением препарата Иларис® необходимо обследовать всех пациентов с целью выявления активной или латентной туберкулезной инфекции (включая сбор анамнеза и проведение соответствующих скрининговых тестов, например, туберкулиновой пробы, тестов IGRA (Interferon-Gamma-Release-Assay) или рентгенологического обследования органов грудной клетки. Во время и после лечения препаратом следует тщательно контролировать состояние пациента с целью выявления туберкулезной инфекции. Следует информировать пациента о необходимости обращаться к врачу при появлении следующих симптомов на фоне и после терапии препаратом Иларис®: длительно сохраняющийся кашель, снижение массы тела, субфебрильная температура. В случае конверсии туберкулинового теста из негативного в позитивный, особенно у пациентов высокого риска, необходимо провести альтернативные скрининговые тесты. При выявлении туберкулезной инфекции лечение препаратом Иларис® не следует начинать или продолжать.

Синдром активации макрофагов у пациентов с болезнью Стилла у взрослых и сЮИА

Синдром активации макрофагов – известное жизнеугрожающее состояние, которое может развиваться у пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности у пациентов с болезнью Стилла, и требовать интенсивной терапии. Врачу следует внимательно относиться к симптомам инфекции или ухудшению течения заболевания, известными как пусковой механизм для синдрома активации макрофагов. Данные клинических исследований указывают, что препарат Иларис®, по всей вероятности, не увеличивает риск развития синдрома активации макрофагов у пациентов с сЮИА, однако, не позволяют сделать окончательных выводов.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Иларис® сообщалось о реакциях гиперчувствительности. В большинстве случаев данные реакции были выражены в легкой степени. При применении препарата не наблюдалось развития анафилактоидных или анафилактических реакций. Однако при применении препарата Иларис® нельзя исключить риск развития тяжелых реакций гиперчувствительности, которые могут отмечаться при инъекционном введении препаратов белкового происхождения.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях отмечены транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз или концентрации билирубина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата Иларис® возникает вертиго, следует воздержаться от управления транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данного нежелательного явления.

Аутовоспалителъные синдромы периодической лихорадки:

• криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS) у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше, включая:
• семейный холодовой аутовоспалительный синдром (РСА8)/семейная холодовая крапивница (FCU),
• синдром Макла-Уэльса (MWS),
• младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA);
• периодический синдром, ассоциированный с рецепторами к фактору некроза опухоли (TRAPS) у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше;
• гипер-IgD-синдром/синдром дефицита мевалонат-киназы (HIDS/MKD) у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше;
• семейная средиземноморская лихорадка (FMF) у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше в монотерапии при наличии противопоказаний к /непереносимости терапии колхицином или в комбинации с колхицином при отсутствии адекватного терапевтического ответа на монотерапию максимально переносимой дозой колхицина.

Активная фаза болезни Стилла, в том числе болезни Стилла взрослых (БСВ) и системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) у пациентов от 2 лет и старше при неадекватном ответе на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и системными глюкокортикостероидными препаратами. Препарат Иларис® можно применять в монотерапии и в комбинации с метотрексатом.

Острый подагрический артрит с целью лечения частых острых приступов подагрического артрита и предупреждения развития новых приступов при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к применению нестероидных противовоспалительных препаратов и/или колхицина и при невозможности проведения терапии повторными курсами глюкокортикостероидов.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции, в частности, назофарингиты, синуситы (вирусные), инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтериты, панникулиты, пневмонии, фарингиты, инфекции уха.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, лейкопения; нечасто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - дислипидемия; возможно преходящее повышение концентрации мочевой кислоты.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; В ряде случаев на фоне терапии препаратом у пациентов с CAPS отмечалось бессимптомное незначительное увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, не сопровождающееся повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина, повышение активности ACT.

Аллергические реакции: не наблюдалось развития анафилактоидных или анафилактических реакций, однако нельзя исключить риск развития тяжелых реакций гиперчувствительности, которые могут отмечаться при инъекционном введении препаратов белкового происхождения.

Иммунологические реакции: 1% - у пациентов, получавших канакинумаб по поводу подагрического артрита, выявлялись антитела к канакинумабу; у пациентов с CAPS данные антитела не определялись.

Общие реакции: нечасто - общая слабость.

Местные реакции: часто - реакция в месте введения.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в оригинальной картонной пачке.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.