Трасилол

Трасилол оказывает антифибринолитическое действие.

Фармакодинамика

Апротинин является ингибитором протеолитических ферментовширокого спектра действия, обладающий антифибринолитическими свойствами.Образуя обратимые стехиометрические комплексы – ингибиторы ферментов, апротининподавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, врезультате чего понижает фибринолитическую активность крови.

Апротининингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляциюс одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппаратаискусственного кровообращения и активации свертывания, вызванной контактомкрови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменногокалликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания ифибринолиза.

Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию,возникающую при операциях с использованием аппарата искусственного кровообращения.Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации системгемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа.  Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы(калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию,уменьшает фибринолиз и образование тромбина. 

Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительныхцитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерюгликопротеинов (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами и препятствует экспрессиипровоспалительных адгезивных гликопротеинов (CD11b) гранулоцитами.

Применение апротинина в хирургии с использованием аппаратаискусственного кровообращения уменьшает воспалительный ответ, что выражается вуменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частотыповторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения. 

Фармакокинетика

После внутривенного введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения вмежклеточном пространстве с  начальнымпериодом полувыведения  0,3-0,7 час.Конечный период полувыведения составляет 5-10 часов.

Средние равновесные интраоперационные концентрации препаратав плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у больных, получающих лечение апротинином входе операции в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 миллиона КИЕ, 2 миллиона КИЕ напервичный объем инфузии, 500 000 КИЕ ежечасно в течение всего времени операциив качестве непрерывной внутривенной инфузии. При использовании половинных дозсредние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазмесоставляют 110-164 КИЕ/мл.

Равновесный объем распределения составляет около 20 л и общий клиренс препаратасоставляет примерно 40 мл/мин.

Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, вхрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточнойкаймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления вфаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счетаффинности апротинина, являющегося основанием, и кислых протеогликанов хрящевойткани.

Концентрации апротинина в других органах сравнимы сконцентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарата определяетсяв головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор.

Очень ограниченное количество апротинина проникает черезплацентарный барьер.

Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами впочках до неактивных метаболитов - коротких пептидных цепей и аминокислот.Активный апротинин выявляется  в моче внебольшом количестве (менее 5%  отвведенной дозы).

У пациентов с терминальной почечной недостаточностьюфармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов снарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина невыявлено, коррекции режима дозирования не требуется.

1 мл раствора для инфузий содержит:
действующее вещество :апротинина концентрированный раствор 10 000 КИЕ;
вспомогательные вещества :натрия хлорид, натрия гидроксида или кислоты хлористоводородной 1M раствор, вода для инъекций;
во флаконах по 50 мл; в пачке картонной 1 или 5 флаконов, 5 ампул по 5 или 10 мл.

Препараты для парентерального введения должны проходитьвизуальный контроль непосредственно перед применением. Не использовать остаткираствора для последующего применения.

Апротинин не является заменителем гепарина.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностьюфармакокинетика апротинина не изучалась.

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов,ранее не применявших апротинин, аллергические\анафилактические реакцииразвиваются в редких случаях.

При повторномприменении апротинина риск развития аллергических\анафилактических  реакций возрастает до 5 %, особенно приповторном применении апротинина в течение 6 месяцев.

При повторномприменении апротинина более чем через 6 месяцев риск развития аллегрических\анафилактических реакций – 0,9%. Рискразвития тяжелых аллергических\анафилактических реакций возрастает, если втечение 6 мес. апротинин применяется более чем 2 раза. Если даже при повторномприменении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций,последующее применение препарата может привести к развитию тяжелыхаллергических реакций, аллергического шока, в редких случаях с летальнымисходом.

Поэтому перед применением препарата необходимо тщательнооценить соотношение польза/риск. За 10 мин до введения основной дозы Трасилола,вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10 тыс. КИЕ). За 15 минут довведения  терапевтической дозы  Трасилола возможно применение  блокаторов гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов.Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиться и при введениитерапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозыпобочных  реакций не отмечалось.

В случае развития реакций гиперчувствительности приприменении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата иобеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий  - инфузионную терапию,  введение адреналина/эпинефрина,кортикостероидов.

При проведении операции на грудном отделе аорты сиспользованием АИК и применением глубокой холодовой кардиоплегии. Трасилолследует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.

Определение времени активированного свертывания не являетсястандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови, иприменение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тестизмерения степени коагуляции (АСТ) подвержен влиянию различных эффектов приразведении и воздействии температуры. АСТ тест с каолином не увеличивается втакой степени при наличии апротинина, как АСТ тест и целитом. Из-за различия впротоколах рекомендуется принимать минимальные значения АСТ теста - 750 секунди АСТ теста с каолином - 480 сек при присутствии апротинина, независимо отэффектов гемодилюции и гипотермии.

Стандартная доза гепарина, вводимая до катетеризации сердцаи количество гепарина, добавляемое к первичному объему в аппарат искуственногокровообращения, должна составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная дозагепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периодаэкстракорпорального кровообращения.

Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина.Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина,рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во  время шунтирования не должна опускаться ниже

2,7 ЕД/мл (0,2 мг/кг) или ниже уровня, определенного доприменения апротинина.

У пациентов, получавших Трасилол, нейтрализацию гепаринапротамином следует проводить только после прерывания экстракорпоральногокровообращения на основании фиксированного количества вводимого гепарина илипод контролем метода титрования протамина.

Не рекомендуется проводить забор крови для определенияпоказателей свертываемости из вены, в которую вводился апротинин.

Применение препарата при беременности

В соответствии с рекомендациями, применение препарата Трасилол возможно только  в тех случаях,когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.При оценке соотношения польза\риск следует учитывать негативное влияние на плодтяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата,  таких как анафилактические реакции,  остановка сердца и т.д., а такжетерапевтических мер, предпринимаемых  дляустранения этих реакций.

Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять автомобилем/механизмами

Учитывая побочные действия препарата, следует проявлятьосторожность при управлении автомобилем и другими  механизмами.

Трасилол не следует смешивать с другими препаратами.

Трасилол совместим с 20% раствором глюкозы, растворомгидроксиэтилиро-ванного крахмала, лактатным раствором Рингера.

Стрептокиназа, урокиназа, алтеплаза, другиефибринолитические средства

В зависимости от дозы при одновременном применении Трасилол уменьшает активность этих препаратов.

Трасилол усиливает действие гепарина (добавление кгепаринизированной крови вызывает увеличение времени свертывания цельнойкрови). Взаимное усиление действия отмечается при совместном назначенииапртинина и реомакродекса.

Симптомы: в настоящее время о случаях передозировкипрепаратом не сообщалось.

Лечение: антидота к препарату не существует.

Трасилол вводят внутривенно, медленно.

Максимальная скорость введения 5 - 10 мл\мин. При введениипрепарата пациент  должен находится  в положении лежа на спине. Вводится Трасилол через магистральные вены, которые не используют для введения других препаратов.

В связи с высоким риском развитияаллергических\анафилактических реакций, всем пациентам за 10 минут ут до введенияосновной дозы Трасилола следует вводить пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствииотрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможноприменение блокаторов гистаминовых Н1– и Н2–рецепторов за 15 минут до введенияТрасилола. В любом случае должны быть обеспечены стандартные неотложныемероприятия, направленные на лечение аллергической / анафилактической реакции. 

Взрослым пациентам рекомендуется следующий режим дозирования

Начальная доза, составляющая 1-2 млн. КИЕ, вводится в\вмедленно в течение 15-20 мин после начала анестезии и до проведениястернотомии. Следующие 1-2 млн. КИЕ добавляют к первичному  объему аппарата«сердце-легкие». Апротинин  следуетдобавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного  разведения препарата и предотвращениявзаимодействия с гепарином.

После окончания болюсного введения устанавливаютпостоянную  инфузию  со скоростью введения 250-500 тыс. КИЕ\ч доокончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всегокурса не должно превышать 7 млн. КИЕ.

Пациенты с нарушением функцией почек

По данным клинических исследований  пациентам с нарушенной функцией  почек не требуется проводить коррекцию режимадозирования.

Дети

Эффективность и безопасность препарата у детей и подростковне установлена.

Пациенты пожилого возраста

Изменение режима дозирования у пожилых пациентов нетребуется.

• повышенная чувствительность к препарату Трасилол.
• детский и подростковый возраст младше 18 лет
• пациенты с положительным тестом на апротинин-специфическиеантитела к иммуноглобулину G, у которых имеется повышенный риск развитияанафилактических реакций. Если проведение теста на апротинин-специфическиеантитела к иммуноглобулину G невозможно, то препарат противопоказан тембольным, у которых Трасилол возможно применялся в течение последних 12 месяцев
• ДВС- синдром (за исключением фазы коагулопатии)
• период лактации, так как исследования по применениюТрасилола в указанный период не проводились

• Панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика ферментативного аутолиза поджелудочной железы при операциях на ней и рядом расположенных органах брюшной полости).
• Профилактика острого неспецифического послеоперационного паротита.
• Кровотечение на фоне гиперфибринолиза: посттравматическое, послеоперационное (особенно при операциях на предстательной железе, легких), до, после и во время родов (в т.ч. при эмболии околоплодными водами); полименорея.
• Ангионевротический отек.
• Шок (токсический; травматический, ожоговый, геморрагический).
• Обширные и глубокие травматические повреждения тканей.
• В качестве вспомогательной терапии - коагулопатии, характеризующиеся вторичным гиперфибринолизом (в начальной фазе, до наступления эффекта после применения гепаринаи замещения факторов свертывания); массивное кровотечение (во время тромболитической терапии), при проведении экстракорпорального кровообращения.
• Профилактика послеоперационных легочных эмболий и кровотечений; жировой эмболии при политравмах, особенно при переломах нижних конечностей и костей черепа.

• снижение артериального давления
• тошнота, рвота
• аллергические реакции
• тромбофлебит в месте укола.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

3 года.