Стиглатра

Беременность

Имеются ограниченные данные по применению эртуглифлозина у беременных женщин. На основании результатов исследований у животных эртуглифлозин может влиять на развитие и созревание почек. В связи с этим применение препарата Стиглатра во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Отсутствует информация о наличии эртуглифлозина в грудном молоке у человека, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании или о влиянии на продукцию грудного молока. Эртуглифлозин присутствовал в молоке лактирующих крыс и оказывал влияние на потомство, лактирующих крыс. Фармакологически опосредованные эффекты наблюдались у неполовозрелых крыс. 

В связи с тем, что созревание почек человека происходит внутриутробно и в течение первых 2 лет жизни, когда возможна экспозиция через грудное молоко, риск для новорожденных и детей не может быть исключен. Применение препарата Стиглатра в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Влияние эртуглифлозина на репродуктивную функцию человека не изучалось. В исследованиях на животных влияние на репродуктивную функцию не наблюдалось.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: гипогликемическое средство для перорального применения - ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа.

КОДАТХ: А10ВКО4

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Механизм действия

Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа (НГЛТ2) является преобладающим транспортером, отвечающим за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Эртуглифлозин является мощным, селективным и обратимым ингибитором НГЛТ2. Ингибируя НГЛТ2, эртуглифлозин уменьшает почечную реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым увеличивая выведение глюкозы почками.

Фармакодинамика

Выведение глюкозы почками и объем мочи

Дозозависимое увеличение количества глюкозы, выводимой почками, наблюдалось у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после приема однократной и многократных доз эртуглифлозина. Моделирование взаимосвязи «доза­ ответ» показало, что эртуглифлозин в дозах 5 мг и 15 мг приводит почти к максимальному выведению глюкозы почками у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, обеспечивая 87% и 96% от максимального ингибирования соответственно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры эртуглифлозина являются сходными у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Средние равновесные значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови составили соответственно 398 нг·ч/мл и 81 нг/мл при применении эртуглифлозина 5 мг один раз в сутки, 1193 нг·ч/мл и 268 нг/мл при применении эртуглифлозина 15 мг один раз в сутки. Равновесное состояние достигается через 4-6 дней приема эртуглифлозина один раз в сутки. Эртуглифлозин не характеризуется зависящими от времени фармакокинетическими параметрами и накапливается в плазме крови до 10-40% после многократного приема.

Всасывание

После однократного приема внутрь эртуглифлозина в дозах 5 мг и 15 мг максимальная концентрация эртуглифлозина в плазме крови (медиана значения времени достижения максимальной концентрации Тmax) достигается через 1 час после приема препарата натощак. Стах и AUC эртуглифлозина в плазме крови возрастают дозопропорционально после однократного приема доз от 0,5 мг до 300 мг и после  многократного  приема  доз от 1 мг до 100 мг. После приема внутрь эртуглифлозина в дозе 15 мг абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100%.

Прием эртуглифлозина вместе с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием калорий снижает Стах эртуглифлозина на 29% и увеличивает Tmax на 1 час, но не влияет на AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Наблюдаемое влияние пищи на фармакокинетические параметры эртуглифлозина не считается клинически значимым, и эртуглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. В клинических исследованиях 3 фазы эртуглифлозин назначали независимо от приема пищи.

Эртуглифлозин является субстратом транспортеров р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Распределение

Средний объем распределения эртуглифлозина в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет 86 л. Степень связывания эртуглифлозина с белками плазмы составляет 93,6% и не зависит от концентрации эртуглифлозина в плазме крови. Степень связывания эртуглифлозина с белками плазмы крови значимо не изменяется у пациентов с нарушением функции почек или нарушением функции печени. Отношение концентраций эртуглифлозина в крови к концентрации в плазме составляет 0,66.

Эртуглифлозин не является субстратом транспортеров органических анионов (ОАTl, ОАТЗ), транспортеров органических катионов (OCTl, ОСТ2) или полипептидов, транспортирующих органические анионы (ОАТР1В1, ОАТРlВЗ) in vitro.

Метаболизм

Метаболизм является основным механизмом клиренса для эртуглифлозина. Основным метаболическим путем для эртуглифлозина является UGT1A9- и UGТ2В7-опосредованное O-глюкуронирование с образованием двух глюкуронидов, которые фармакологически неактивны в клинически значимых концентрациях. СУР-опосредованный (окислительный) метаболизм эртуглифлоrина_м:1шимал ,1:1( 12%).

Выведение

Средний системный клиренс эртуглифлозина из плазмы крови после внутривенного введения дозы 100 мкг составил 11 л/час. На основании популяционного фармакокинетического анализа средний период полувыведения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек составил 17 часов. 

После приема внутрь раствора [¹⁴С]-эртуглифлозина здоровыми добровольцами приблизительно 41% и 50% связанного с препаратом радиоактивного изотопа выводились через кишечник и почками соответственно. Только 1,5% принятой дозы выводилось из организма в виде неизмененного эртуглифлозина почками и 34% в виде неизмененного эртуглифлозина через кишечник, что, вероятно, связано с желчной экскрецией глюкуронидных метаболитов и их последующим гидролизом до исходного вещества.

Особые группы пациентов

Нару иение функции почек

В клиническом фармакологическом исследовании 1 фазы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и легкой, средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)) после однократного приема 15 мг эртуглифлозина значения AUC эртуглифлозина в среднем увеличивались в :;;1,7 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. 

Эти увеличения AUC эртуглифлозина не расцениваются как клинически значимые. Не зарегистрировано клинически значимых различий в значениях Cmax эртуглифлозина среди групп пациентов с различной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы почками снижалась по мере нарастания степени тяжести нарушения функции почек. Степень связывания эртуглифлозина с белками плазмы крови не изменялась у пациентов с нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность

Средняя степень печеночной недостаточности (по классификации Чайлд-Пью) не приводила к увеличению экспозиции эртуглифлозина. Значение AUC эртуглифлозина снижалось приблизительно на 13%, а значение Cmax снижалось приблизительно на 21% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Это уменьшение экспозиции эртуглифлозина не расценивается как клинически значимое. 

Отсутствует опыт клинического применения эртуглифлозина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью). Степень связывания эртуглифлозина с белками плазмы крови не изменялась у пациентов с умеренным нарушением функции печени.

Дети

Фармакокинетика эртуглифлозина у детей не изучалась.

Влияние возраста, массы тела, пола и расы

В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено клинически значимого влияния возраста, массы тела, пола и расы на фармакокинетику эртуглифлозина.

Взаимодействие лекарственных средств

Оценка эртуглифлозина in vitro

В исследованиях in vitro эртуглифлозин и глюкурониды  эртуглифлозина не ингибировали и не инактивировали 1А2, 2С9, 2С19, 2С8, 2Вб, 2D6 или ЗА4 изоферменты цитохрома 450 (СУР) и не индуцировали 1А2, 2В6 или ЗА4 СУР. Эртуглифлозин и глюкурониды эртуглифлозина не ингибировали активность УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT) lАб, 1А9 или 2В7 in vitro. 

Эртуглифлозин был слабым ингибитором UGT lAl и 1А4 in vitro в более высоких концентрациях, не имеющих клинической значимости. Глюкурониды эртуглифлозина не оказывали влияния на эти изоформы. В целом, влияние эртуглифлозина на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов, которые выводятся этими ферментами, представляется маловероятным.

Эртуглифлозин и глюкурониды эртуглифлозина значимо не ингибируют P-gp, транспортеры ОСТ2, OATl или ОАТЗ или транспортирующие полипептиды OATPlBl и ОАТРlВЗ в клинически значимых концентрациях in vitro. В целом,  влияние эртуглифлозина и глюкуронидов эртуглифлозина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих транспортеров, представляется маловероятным.

Фармакодинамическое взаимодействие

Диуретики

Эртуглифлозин может усиливать диуретический эффект диуретиков и увеличивать риск обезвоживания и гипотензии.

Инсулин и препараты секретагоги инсулина

Известно, что инсулин и препараты секретагоги инсулина (например, препараты сульфонилмочевины) вызывают гипогликемию. Эртуглифлозин может увеличить риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином и/или препаратами секретагогами инсулина. В связи с этим может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы снизить риск возникновения гипогликемии при их применении в комбинации с эртуглифлозином.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на фарлюкокинетику эртуглифлозина Метаболизм с участием изоферментов UGTIA9 и UGT2B7 является основным механизмом клиренса эртуглифлозина.

Исследования по изучению взаимодействия с участием здоровых добровольцев при применении однократной дозы позволяют сделать предположение о том, что ситаглиптин, метформин, глимепирид или симвастатин не изменяют фармакокинетику эртуглифлозина. 

Введение многократных доз рифампицина (индуктора UGT и СУР) снижает AUC и Стах эртуглифлозина на 39% и 15% соответственно. Это снижение экспозиции не считается клинически значимым, и поэтому корректировка дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта от взаимодействия с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

Влияние ингибиторов UGT на фармакокинетику эртуглифлозина не изучалось в клинических условиях, но возможное увеличение экспозиции эртуглифлозина вследствие ингибирования UGT не считается клинически значимым.

Влияние эртуглифлозина на фармакокинетику других лекарственных препаратов Исследования по изучению взаимодействия с участием здоровых добровольцев позволяют сделать предположение, что эртуглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, метформина и глимепирида.

Совместное применение симвастатина и эртуглифлозина привело к увеличению AUC и Стах симвастатина на 24% и 19% соответственно и к увеличению AUC и Стах симвастатиновой кислоты на 30% и 16% соответственно. Механизм незначительного повышения параметров симвастатина и симвастатиновой кислоты неизвестен и не является результатом ингибирования ОАТР эртуглифлозином. Такое повышение не расценивается как клинически значимое.

Внутрь.

Способ применения

Препарат Стиглатра следует принимать перорально один раз в сутки утром независимо от приема пищи. В случае проблем с проглатыванием таблетку можно разломить или измельчить, так как препарат выпускается в лекарственной форме немедленного высвобождения.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза препарата Стиглатра составляет 5 мг один раз в сутки утром независимо от приема пищи. У пациентов, хорошо переносящих препарат Стиглатра 5 мг один раз в сутки, доза может быть увеличена до 15 мг один раз в сутки, если необходимо усиление гликемического контроля.

При применении эртуглифлозина в комбинации с инсулином или с препаратом секретагогом инсулина может потребоваться применение более низких доз инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы снизить риск возникновения гипогликемии.

У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) рекомендуется скорректировать это состояние до начала применения эртуглифлозина.

В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно скорее после того, как пациент вспомнит об этом. Не следует принимать две дозы препарата Стиглатра в один день.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Рекомендуется проводить оценку функции почек до начала терапии препаратом Стиглатра и периодически во время лечения.
Пациентам с рСКФ меньше 60 мл/мин/1,73 м2 или с клиренсом креатинина меньше 60 мл/мин не рекомендуется начинать терапию препаратом Стиглатра.

Прием препарат Стиглатра следует прекратить, если рСКФ устойчиво меньше 45 мл/мин/1,73 м2 или клиренс креатинина устойчиво меньше 45 мл/мин.

Препарат Стиглатра не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) или у пациентов, находящихся на диализе, поскольку ожидается, что препарат будет неэффективным у этих пациентов.

Печеночная недостаточность

Корректировка дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Применение эртуглифлозина не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести и не рекомендуется у данной группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста Р- 65 лет)

Корректировка дозы эртуглифлозина в зависимости от возраста не требуется. Следует принимать во внимание функцию почек и риск снижения ОЦК. Опыт применения препарата Стиглатра у пациентов в возрасте 75 лет ограничен.

Дети

Безопасность и эффективность эртуглифлозина у детей в возрасте до 18 лет не изучены. Данные отсутствуют.

• Повышенная чувствительность к эртуглифлозину или любому другому из компонентов лекарственного препарата;
• Тяжелая степень печеночной недостаточности (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);
• Нарушение функции почек с рСКФ устойчиво ниже 45 мл/мин/1,73 м² или с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин или пациенты на диализе;
• Диабетический кетоацидоз;
• Сахарный диабет 1 типа;
• Детский возраст до 18 лет (данные по безопасности и эффективности отсутствуют);
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

• Нарушение функции почек с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина менее 60 мл/мин (для начала терапии).

Препарат Стиглатра показан к применению у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрасте 18 лет и старше в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля:

• в качестве монотерапии у пациентов, которым применение метформина не показано из-за непереносимости или противопоказаний.
• в качестве комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в том числе, в комбинации с метформином) и препаратами инсулина при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии.

Резюме п.Q.Q.ф_иля безопасности

Обобщенные данные плацебо-контролируемых исследований с оценкой безопасности препарата Стиглатра 5 мг и 15 мг.

Первичная оценка безопасности была проведена на основании данных трех 26-недельных плацебо-контролируемых исследований.

Эртуглифлозин применялся в качестве монотерапии в одном исследовании и в качестве дополнительной терапии в двух исследованиях. В этих исследованиях эртуглифлозин получали 1029 пациентов со средней продолжительностью терапии около 25 недель. Пациенты получали эртуглифлозин в дозе 5 мг (N = 519), эртуглифлозин в дозе 15 мг

(N = 51О) или плацебо (N = 515) один раз в сутки.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями за время клинических исследований были вульвовагинальные грибковые инфекции и другие грибковые инфекции женских половых органов. О случаях тяжелого диабетического кетоацидоза сообщалось редко.

Таблица нежелательных реакций

Перечисленные ниже побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой и системно-органным классом. Категории частоты возникновения определены следующим образом: очень часто( 1/10), часто( 1/100 и< 1/10), нечасто ( 1/1000 и< 1/100), редко (::: 1/1О ООО и < 1/1ООО), очень редко (< 1/1О ООО), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Очень часто Вульвовагинальные грибковые
инфекции и другие грибковые
инфекции половых органов у женщин, 
Кандидозный баланит и другие
Часто грибковые инфекции половых органов
у мужчин, 

Часто Гипогликемия

Редко Диабетический кетоацидоз

Часто Снижение ОЦК

Часто Учащенное мочеиспускание
Нечасто Дизурия, повышение концентрации
креатинина в крови/ снижение скорости клубочковой фильтрации

Часто Вульвовагинальный зуд

Часто Жажда

Часто Изменение концентрации липидов
сыворотки крови повышение концентрации гемоглобина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение ОЦК

Прием эртуглифлозина вызывает осмотический диурез, который может привести  к сокращению внутрисосудистого объема и нежелательным  реакциям,  связанным  со снижением ОЦК. По обобщенным данным плацебо-контролируемых исследований частота нежелательных явлений, связанных со снижением ОЦК (обезвоживание, постуральное головокружение, предобморочное состояние, обморок, гипотензия и ортостатическая гипотензия), была низкой (< 2%) и существенным образом не отличалась в группах эртуглифлозина и плацебо. 

По данным анализа по подгруппам более широкого объема исследований 3  фазы у пациентов  с рСКФ < 60  мл/мин/1,73 м²,  пациентов возрасте 2': 65 лет и пациентов, принимающих диуретики, частота снижения ОЦК была выше в группах эртуглифлозина,     чем     в     группах      препарата     сравнения.     У     пациентов     с   рСКФ

< 60 мл/мин/1,73 м² частота составила 5,1%, 2,6% и 0,5% в группах эртуглифлозина в дозе 5 мг, эртуглифлозина  в дозе  15 мг и  препарата  сравнения;  у пациентов  с рСКФ от 45 до

< 60 мл/мин/1,73 м² частота составила 6,4%, 3,7% и 0% соответственно.

Гипогликемия

По обобщенным данным плацебо-контролируемых исследований частота зарегистрированной гипогликемии была выше в группах  эртуглифлозина в дозах  5 мг и 15 мг (5,0% и 4,5%) по сравнению с группой плацебо (2,9%). В данной популяции частота тяжелой гипогликемии составила 0,4% в каждой группе. 

При приеме эртуглифлозина в качестве монотерапии частота гипогликемии составила 2,6% в обеих группах эртуглифлозина и 0,7%  в группе  плацебо.  При  приеме  эртуглифлозина в комбинации  с метформином частота гипогликемии составила 7,2% в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг, 7,8% в группе эртуглифлозина в дозе 15 мг и 4,3% в группе плацебо.

При сравнении комбинации эртуглифлозина и метформина с препаратами сульфонилмочевины, частота гипогликемии была выше у пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины (27%) по сравнению с пациентами, принимающими эртуглифлозин (5,6% и 8,2% в группах эртуглифлозина в дозах 5 мг и 15 мг соответственно).

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, получавших инсулины, препараты сульфонилмочевины или меглитиниды в качестве фоновой терапии, частота зарегистрированной гипогликемии составила 36%, 27% и 36% в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг, в группе эртуглифлозина в дозе 15 мг и в группе плацебо соответственно.

Диабетический кетоацидоз

В рамках клинической программы кетоацидоз был выявлен у 3 из 3409 пациентов (0,1%), получавших лечение эртуглифлозином, и ни у одного из пациентов (0,0%), получавших препараты сравнения.

Повыzиение концентрации креатинина в крови/снижение скорости клубочковой фильтрации и явления, связанные с функцией почек

У пациентов, получавших эртуглифлозин, во время непрерывного лечения наблюдалось, как правило, временное первоначальное увеличение средней концентрации креатинина и снижение среднего значения рСКФ. Пациенты с исходным нарушением функции почек средней степени тяжести имели большие изменения средних значений, которые не возвращались к исходному уровню на неделе 26; эти изменения вернулись к исходному уровню после прекращения лечения.

Нежелательные реакции, связанные с функцией почек (например, острое повреждение почек, нарушение функции почек, острая преренальная почечная недостаточность), могут возникать у пациентов, получающих терапию эртуглифлозином, особенно у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, у которых частота нежелательных реакций, связанных с функцией почек, составила 2,5%, 1,3% и 0,6 % у пациентов в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг, в группе эртуглифлозина в дозе 15 мг и в группе плацебо соответственно.

Грибковые инфекции половых органов

По обобщенным данным трех плацебо-контролируемых исследований грибковые инфекции половых органов у женщин (нarI,i:> p, генитальный кандидоз, грибковая инфекция половых органов, вагинальная инфекция, вульвит, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинальная грибковая инфекция, вульвовагинит) наблюдались у 9,1%, 12% и 3,0% женщин, получавших эртуглифлозин в дозе 5 мг, эртуглифлозин в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Прерывание лечения в связи с грибковыми инфекциями половых органов потребовалось у 0,6% и 0% женщин, получавших эртуглифлозин и плацебо соответственно. 

В этой же совокупности данных грибковые инфекции половых органов у мужчин (например, кандидозный баланит, баланопостит, инфекция половых органов, грибковая инфекция половых органов) наблюдались у 3,7%, 4,2% и 0,4% мужчин, получавших эртуглифлозин в дозе 5 мг, эртуглифлозин в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Грибковые инфекции половых органов чаще случались у необрезанных мужчин. 

Прерывание лечения в связи с грибковыми инфекциями половых органов потребовалось у 0,2% и 0% мужчин, получавших эртуглифлозин и плацебо соответственно. Редко сообщалось о фимозе, и в некоторых случаях выполнялось обрезание.