Эналаприл/Гидрохлортиазид-Тева

Фармакодинамика.
Комбинированный гипотензивный препарат, в состав которого входят эналаприл - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Оказывает антигипертензивное и диуретическое действие.
Эналаприл катализирует превращение ангиотензина I в прессорную субстанцию ангиотензин II. После всасывания эналаприл превращается путем гидролиза в эналаприлат, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что влечет за собой увеличение активности ренина плазмы крови (вследствие устранения обратной отрицательной реакции на изменение продукции ренина) и уменьшение секреции альдостерона. АПФ идентичен ферменту кининаза II, поэтому эналаприл также может блокировать разрушение брадикинина, обладающего вазодилатирующим действием.

Значение данного механизма в терапевтическом действии эналаприла требует уточнения. Несмотря на то, что эналаприл снижает артериальное давление (АД) посредством подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая играет важную роль в регуляции АД, эналаприл снижает АД даже у пациентов с артериальной гипертензией с низкой концентрацией ренина. Снижение АД сопровождается снижением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), небольшим увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений или незначительными изменениями частоты сердечных сокращений (ЧСС). В результате приема эналаприла увеличивается почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной. Однако у пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно повышается.

Гипотензивная терапия эналаприлом ведет к значительной регрессии гипертрофии левого желудочка и сохранению систолической функции левого желудочка. Терапия эналаприлом сопровождается благоприятным воздействием на соотношение фракций липопротеинов и отсутствием влияния или благоприятным действием на содержание общего холестерина. Прием эналаприла пациентами с артериальной гипертензией приводит к снижению АД как в положении "стоя", так и в положении "лежа" без значимого увеличения ЧСС.

Симптоматическая ортостатическая артериальная гипотензия развивается редко. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения АД может потребовать нескольких недель терапии. Прерывание терапии эналаприлом не вызывает резкого подъема АД.
Эффективное ингибирование активности АПФ обычно развивается через 2-4 ч после однократного приема дозы эналаприла внутрь. Начало антигипертензивного действия наступает в течение 1 ч, максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 ч после приема препарата. Продолжительность действия зависит от дозы. Однако при применении в рекомендованных дозах антигипертензивное действие и гемодинамические эффекты сохраняются в течение 24 ч.

Гидрохлоротиазид оказывает диуретическое и антигипертензивное действие, увеличивает активность ренина, стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II, снижает реабсорбцию ионов натрия и хлора, в меньшей степени - ионов калия и бикарбонатов в проксимальных канальцах почек, увеличивает выведение ионов магния и уменьшает - ионов кальция, мочевой кислоты. Угнетает реактивность сосудистой стенки по отношению к сосудосуживающим влияниям медиаторов в связи со снижением концентрации ионов натрия в цитоплазме миоцитов сосудов, уменьшает объем циркулирующей крови (ОЦК), понижает АД. Диуретический эффект наступает через 2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается до 12 ч.

Применение комбинации эналаприла и гидрохлоротиазида приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с монотерапией эналаприлом или гидрохлоротиазидом и позволяет сохранять антигипертензивное действие по меньшей мере в течение 24 ч. Эналаприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую применением гидрохлоротиазида.

Фармакокинетика
Эналаприл
Всасывание. После приема внутрь быстро всасывается. Абсорбция составляет приблизительно 60% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация (С_max ) в сыворотке крови наблюдается в течение 1 ч после приема. После всасывания быстро гидролизуется с образованием активного метаболита эналаприлата - ингибитора АПФ. С_max наблюдается через 3-4 ч после приема дозы внутрь.

Распределение. На 50-60% связывается с белками плазмы крови. Постоянная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается приблизительно на 4-й день. Проникает через гематоплацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.
Метаболизм и выведение. После всасывания эналаприл превращается путем гидролиза в эналаприлат, данных о других значимых путях метаболизма не имеется. Выводится преимущественно почками. Основными метаболитами, определяемыми в моче, являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40% дозы, и неизмененный эналаприл. Кривая концентрации эналаприлата в плазме крови имеет длительную конечную фазу, обусловленную, по-видимому, его связыванием с АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприлата достигается на 4-й день с начала приема эналаприла. Период полувыведения (T1/2) эналаприлата при курсовом применении эналаприла внутрь составляет 11ч.

Гидрохлоротиазид
Всасывание. После приема внутрь 60-80% дозы абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Время достижения С_max в плазме крови -1,5-3 ч.
Распределение. На 40-60% связывается с белками плазмы крови. Проникает через гематоплацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.
Метаболизм и распределение. Не подвергается метаболизму. Проникает через гематоплацентарный барьер и выделяется с грудным молоком, не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Выведение. Т1/2 отличается у различных пациентов и составляет от 6 до 25 ч. Почечный клиренс составляет 90% общего клиренса, 95% выводится в неизмененном виде. При почечной и сердечной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста, почечный клиренс гидрохлоротиазида снижен, Т1/2 и С_max повышены.

1 таблетка содержит:
действующие вещества: эналаприла малеат 10,0 или 20,0 мг, гидрохлоротиазид 12,5 или 25,0 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия гидрокарбонат, магния стеарат.
в упаковке 20, 30, 50, 60, 90 или 100 таблеток.

АПФ ингибиторы и диуретики могут снизить почечный клиренс лития и повысить риск возникновения его токсического действия. Не рекомендуется одновременное применение эналаприла/гидрохлоротиазида и препаратов лития.
В некоторых случаях прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), может снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты тиазидных диуретиков и других гипотензивных средств, в том числе АПФ ингибиторов.

У пациентов с нарушениями функции почек, принимающих НПВП, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, лечение АПФ ингибиторами, в том числе эналаприлом, может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность, которая обычно обратима.
Одновременное применение АПФ ингибиторов, в том числе эналаприла, с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), калийсодержащими добавками или солями калия, в том числе у пациентов с нарушением функции почек или сахарным диабетом, может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

При одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе эналаприла, с трициклическими антидепрессантами, баклофеном, амифостином повышается риск внезапного снижения АД.
При одновременном применении АПФ ингибиторов, в том числе эналаприла, с препаратами золота (натрия ауротиомалат) возможно развитие нитратоподобных реакций (головная боль, возникающая обычно в начале течения, тахикардия, ортостатическая гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания).
Симпатомиметики могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, в том числе эналаприла.

При одновременном применении АПФ ингибиторов, в том числе эналаприла, с другими гипотензивными средствами наблюдается аддитивный эффект.
При одновременном применении АПФ ингибиторов, в том числе эналаприла, с инсулином и другими гипогликемическими средствами для приема внутрь повышается риск развития гипогликемии, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.
При одновременном применении АПФ ингибиторов, в том числе эналаприла, с аллопуринолом, цитостатиками, прокаинамидом, иммунносупрессивными препаратами усиливается их миелосупрессивный эффект и повышается риск развития почечной недостаточности.
При одновременном применении АПФ ингибиторов, в том числе эналаприла, с циклоспорином, ловастатином повышается риск нарушения функции почек и развития гиперкалиемии.

По имеющимся сообщениям, рифампицин и флуконазол снижают концентрацию активного метаболита эналаприла, клиническое значение данного взаимодействия не изучено.
Одновременное применение гидрохлоротиазида с глюкокортикостероидами, кортикотропином, карбеноксолоном, амфотерицином Б, триметопримом может привести к выраженному снижению содержания электролитов, в частности может вызывать гипокалиемию.
Одновременное применение гидрохлоротиазида с препаратами кальция может вызвать гиперкальциемию. Это следует учитывать также при исследовании функции паращитовидных желез.

При одновременном применении тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с сердечными гликозидами из-за возможного развития гипокалиемии повышается вероятность проявления токсического эффекта сердечных гликозидов, в частности аритмий.
Анионообменные смолы, а также колестирамин или колестипол в разовых дозах связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание из ЖКТ на 85% и 43%, соответственно.
Возможно усиление действия недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарин) на фоне применения гидрохлоротиазида.
При одновременном применении с атропином, бипериденом может повыситься биодоступность тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с хинидином, дизопирамидом, амиодароном, соталолом, ибутилидом, клопромазином, галоперидолом, сульперидом, эритромицином, пентамидином, терфенадином может вызвать гипокалиемию и, тем самым, обусловить развитие аритмии типа "пируэт". Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении тиазидных диуретиков и метилдопы.
При одновременном применении тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с карбамазепином существует риск развития гипонатриемии.
При развитии дегидратации на фоне применения тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, существует вероятность развития острой почечной недостаточности, особенно при одновременном применении с препаратами йода.

Тиазидные диуретики, в том числе гидрохлоротиазид, могут усиливать токсическое воздействие салицилатов на центральную нервную систему при их применении в высоких дозах.
При одновременном применении тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида. с барбитуратами, опиоидными анальгетиками, этанолом возможно повышение риска развития ортостатической гипотензии.
В клинических исследованиях фармакокинетики не было выявлено клинически значимого взаимодействия эналаприла/гидрохлоротиазида с варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином.

Симптомы: выраженное снижение АД, коллапс, водно-электролитные нарушения, увеличение диуреза, почечная недостаточность, кашель, ощущение сердцебиения, тахикардия, брадикардия, нарушение ритма сердца, головокружение, беспокойство, спутанность сознания, судороги, парезы.
Лечение: индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля, внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, электролитов, симптоматическая терапия, при необходимости - гемодиализ. Специфический антидот неизвестен.

Внутрь, 1 раз в сутки, в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Перед применением препарата Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева необходимо прекратить прием диуретиков.
Начальная доза - по 1 таблетке 1 раз в сутки. В случае необходимости дозу можно увеличить до 2 таблеток 1 раз в сутки.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) препарат Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева не применяют.
У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин) препарат Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева может применяться только после стабилизации АД на фоне лечения препаратами эналаприл и гидрохлоротиазид в отдельных лекарственных формах и подбора их доз. Рекомендуемая начальная доза препарата Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева - по 1/2 таблетки 1 раз в сутки. Следует регулярно контролировать (каждые 2 месяца) содержание калия и концентрацию креатинина.
У пожилых пациентов рекомендуемая начальная доза - по 1/2 таблетки 1 раз в сутки.

• Повышенная чувствительность к эналаприлу, гидрохлоротиазиду, к другим производным сульфонамида и другим компонентам препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом АПФ ингибиторов, а также наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)-аферез с декстран-сульфатом;
• анурия;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• гемодиализ;
• тяжелая печеночная недостаточность, симптоматическое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови;
• подагра;
• возраст до 18 лет;
• первичный гиперальдостеронизм;
• одновременное применение с препаратами лития, калия, калийсберегающими диуретиками;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность и грудное вскармливание.

С осторожностью
Нарушение водно-электролитного баланса (снижение ОЦК, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия), которое может развиваться на фоне интеркуррентной диареи или рвоты; печеночная недостаточность средней степени; аортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП); цереброваскулярные заболевания (в том числе недостаточность мозгового кровообращения), ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипотензия, склонность к ортостатическим нарушениям (в анамнезе), тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия), угнетение костномозгового кроветворения, сахарный диабет, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, легкая и умеренная почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин), умеренная печеночная недостаточность, у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли, у пациентов в пожилом возрасте.

Во время лечения препаратом Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева, как и при любой гипотензивной терапии, возможно выраженное снижение АД. Пациентов необходимо обследовать с целью выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, т.е. дегидратации организма, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут возникать вследствие эпизодов диареи или рвоты, в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли.

Лечение пациентов препаратом Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева следует проводить под врачебным контролем и регулярным анализом водно-электролитного состава крови. Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений или при жаркой погоде (риск развития дегидратации и выраженного снижения АД из-за снижения ОЦК).
Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения препаратом Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева после стабилизации АД. В случае повторного выраженного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева. При развитии выраженного снижения АД пациент должен находиться в горизонтальном положении, при необходимости вводят 0,9% раствор натрия хлорида и/или плазмозамещающие растворы.

С осторожностью следует применять препарат Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева у пациентов с ИБС, ХСН и цереброваскулярными заболеваниями, т.к. выраженное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда, инсульта или нарушению функции почек.
Как и при лечении другими лекарственными средствами с сосудорасширяющим действием, следует соблюдать осторожность у пациентов с аортальным стенозом или ГОКМП при применении препарата Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева.
Внезапная отмена лечения препаратом Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева не приводит к синдрому "отмены".

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении АПФ ингибиторов, в том числе препарата Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева.
Препарат Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева не следует принимать при легкой и умеренной почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин) до тех пор, пока не осуществлен подбор доз лекарственных препаратов эналаприла и гидрохлоротиазида в отдельных лекарственных формах.
У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки во время лечения АПФ ингибиторами может проявиться незначительное и преходящее увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях лечение препаратом Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева следует прекратить. В дальнейшем возможно возобновление терапии препаратом Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева в уменьшенных дозах или применение отдельных лекарственных форм препаратов эналаприл и гидрохлоротиазид.

Повышение концентрации креатинина и мочевины в плазме крови на фоне лечения АПФ ингибиторами у пациентов с артериальной гипертензией без заболевания почек также является сигналом к отмене препарата Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева и пересмотру схемы лечения артериальной гипертензии.
При применении АПФ ингибиторов при реноваскулярной артериальной гипертензии также присутствует высокий риск выраженного снижения АД, поэтому лечение у таких пациентов начинают с низкой дозы препарата Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева под контролем врача.

Следует с осторожностью применять АПФ ингибиторы у пациентов с нарушениями функции печени или с прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса могут стать причиной развития печеночной комы.
Есть сообщения о том, что АПФ ингибиторы являлись причиной развития симптомокомплекса, который начинался с холестатической желтухи и быстро прогрессировал до некроза печени (в некоторых случаях с летальным исходом). Препарат Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева следует отменить, если во время лечения появилась желтуха или повысилась активность "печеночных" ферментов.

При лечении АПФ ингибиторами были описаны редкие случаи развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на органах дыхания. Имеются редкие сообщения о летальном исходе в связи с ангионевротическим отеком, сопровождающемся отеком гортани или отеком языка. Эти реакции могут возникать на любой стадии терапии. В таких случаях необходимо немедленно прекратить прием препарата Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента с целью контроля и коррекции клинических симптомов.

При указаниях в анамнезе на ангионевротический отек, не связанный с приемом АПФ ингибиторов, существенно возрастает степень риска развития ангионевротического отека на фоне терапии препаратом Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева.
Есть сообщения об угрожающих жизни анафилактических реакциях на фоне лечения АПФ ингибиторами, возникших от укусов перепончатокрылых насекомых (например, пчелы, осы).
В редких случаях у пациентов, принимающих АПФ ингибиторы во время ЛПНП-афереза с декстран-сульфатом, развивались угрожающие жизни анафилактические реакции. Применение высокопроточных диализных мембран (таких как AN69) повышает риск развития анафилактической реакции при применении АПФ ингибиторов во время процедуры гемодиализа.

Прекращение терапии препаратом Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева в каждом из случаев угрозы проявления анафилактической реакции может предотвратить такие реакции.
На фоне терапии АПФ ингибиторами может появиться кашель. Как правило, это сухой кашель, имеет постоянный характер и исчезает после прекращения лечения. Кашель, связанный с применением АПФ ингибиторов, следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия были зарегистрированы у пациентов, получавших АПФ ингибиторы. У пациентов с нормальной функцией почек нейтропения встречается очень редко. Нейтропения и агранулоцитоз обратимы после прекращения приема АПФ ингибиторов. У пациентов с тяжелыми аутоиммунными системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия) на фоне лечения АПФ ингибиторами развивались тяжелые инфекционные заболевания, которые резистентны к интенсивной антибиотикотерапии. Следует с осторожностью применять препарат Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева у этой категории пациентов.

Применение гидрохлоротиазида может явиться причиной нарушения толерантности к глюкозе. При лечении препаратом Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева может потребоваться коррекция доз гипогликемических средств, включая инсулин.
Лечение гидрохлоротиазидом может уменьшать выведение кальция почками, а также вызывать незначительное и преходящее повышение содержания кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Прием препарата Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева следует прекратить перед проведением исследования функции паращитовидных желез.

Терапия гидрохлоротиазидом может привести к гиперурикемии и/или подагре у некоторых пациентов. Эналаприл может увеличивать выведение мочевой кислоты почками и тем самым ослабить гиперурикемический эффект. Необходимо проводить периодический контроль концентрации мочевой кислоты с целью предупреждения обострения течения подагры на фоне лечения препаратом Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева.

Влияние на способность к управлению транспортом и работе с техникой
Следует соблюдать осторожность во время применения препарата Эналаприл/Гидрохлоротиазид -Тева вследствие возможного развития побочных реакций (головокружение), которые могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии АПФ ингибиторами; пациентам, которым требуется проведение комбинированной терапии).

Артериальная гипертензия (пациенты, которым показана комбинированная терапия).

Хранить при температуре не выше 25 °С.

2 года.