Актилизе

острый инфаркт миокарда в первые 6-12 ч от начала заболевания, острая тромбоэмболия легочной артерии.

Тромболитик. Рекомбинантный человеческий тканевой активатор плазминогена, гликопротеин.
При в/в введении препарат относительно неактивен в системном кровотоке. Активируется после связывания с фибрином, индуцируя превращение плазминогена в плазмин, что приводит к растворению фибринового сгустка. 
При применении Актилизе снижается высвобождение фермента альфа-гидроксибутиратдегидрогеназы.
Применение Актилизе в дозе 100 мг в течение 90 мин совместно с в/в введением гепарина более чем у 40 000 пациентов с острым инфарктом миокарда (исследования GUSTO) привело к снижению 30-дневной смертности (6.3%) по сравнению с применением стрептокиназы (1.5 млн. ед. в течение 60 мин) одновременно с п/к или в/в введение гепарина (7.3%). Показано, что через 60 мин и 90 мин тромболизиса у пациентов, получавших Актилизе, выявлялась более высокая частота восстановления проходимости сосудов в зоне инфаркта, чем при применении стрептокиназы. Через 180 мин после начала терапии и позже различий в частоте проходимости сосудов не отмечено.
При применении Актилизе отмечалось снижение 30-дневной смертности после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами, не получавшими тромболитическую терапию.
У пациентов, получавших Актилизе, по сравнению с пациентами, не получавших тромболитическую терапию, отмечалось менее значительное повреждение общей функции левого желудочка сердца и локальной подвижности стенок.
В плацебо-контролируемом исследовании (LATE) показано, что применение Актилизе в дозе 100 мг в течение 3 ч у пациентов с инфарктом миокарда (в случае начала терапии в течение 6-12 ч после появления симптомов), приводило к снижению 30-дневной смертности по сравнению с плацебо. Лечебный эффект у пациентов с подтвержденным инфарктом миокарда отмечался и в тех случаях, когда лечение начиналось в течение 24 ч после появления симптомов.
У пациентов с острой массивной эмболией легочной артерии, сопровождающейся неустойчивой гемодинамикой, применение Актилизе приводит к быстрому уменьшению размеров тромба и снижению давления в легочной артерии, однако данные о смертности отсутствуют.
В двух исследованиях, проведенных в США (NINDS А/В), в которых изучался эффект препарата при инсульте (в первые 3 ч после начала симптомов), установлено более частое достижение благоприятного результата (отсутствие нарушений дееспособности пациентов или минимальная степень выраженности этих нарушений) по сравнению с плацебо.
В случае начала терапии в более поздние сроки эффективность препарата снижается, что было показано в двух европейских исследованиях и в дополнительном исследовании, проведенном в США.
Результаты мета-анализа всех пациентов, получавших терапию в течение первых 3 ч после начала инсульта, подтвердили наличие положительного эффекта алтеплазы.
Несмотря на повышенный риск серьезных и даже фатальных внутричерепных кровоизлияний вероятность развития благоприятного исхода терапии по сравнению с плацебо составила 14.9% (95%-доверительные интервалы: 8.1% и 21.7%). Эти данные не позволяют сделать определенный вывод в отношении влияния терапии на смертность. Соотношение польза/риск в случае применения алтеплазы в течение 3 ч после начала инсульта (с учетом приведенных выше предостережений) в целом можно считать благоприятным, хотя данные исследований не позволяют сделать однозначный вывод в отношении влияния терапии на смертность.
Мета-анализ всех имеющихся клинических данных показывает, что алтеплаза менее эффективна у пациентов, лечение которых начинается через 3-6 ч после начала симптомов, по сравнению с терапией, предпринимаемой в первые 3 ч после развития клинических проявлений. При этом риск осложнений терапии инсульта в первом случае более высокий, что приводит к неблагоприятному итогу соотношения польза/риск.
Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина применение алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению уровня циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 ч), который к 24 ч, как правило, повышается более чем на 80%. Концентрации плазминогена и альфа-2-антиплазмина через 4 ч уменьшаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных уровней, и через 24 ч вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у небольшого числа пациентов.

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий.

1 фл. содержит альтеплаза 50 мг.

Актилизе не обладает антигенными свойствами, что позволяет применять его повторно (в т.ч. у пациентов, ранее получивших . Возможно сочетание с . Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для в/в введения.

Специальных исследований взаимодействия Актилизе с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.
Применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии Актилизе может увеличить риск кровотечения.
Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались у относительно большей части пациентов, получавших ингибиторы АПФ.
Фармацевтическое взаимодействие
Препарат Актилизе нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для в/в введения.

Симптомы:  несмотря на относительную специфичность к фибрину, при передозировке может наблюдаться клинически значимое снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови.
Лечение:  в большинстве случаев достаточно выжидательной тактики с расчетом на физиологическую регенерацию этих факторов после прекращения введения Актилизе. При возникновении тяжелого кровотечения рекомендуется переливание свежезамороженной плазмы или свежей цельной крови, при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитики.

В/в инфузия в условиях стационара препаратом Актилизе по различным схемам. Лечение необходимо начинать как можно раньше после развития симптомов.

   – геморрагический диатез;
   – кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес;
   – одновременный прием пероральных антикоагулянтов (например, варфарин; международное нормализованное отношение >1.3);
   – заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма);
   – хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге;
   – внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияния в настоящее время или в анамнезе;
   – подозрение на геморрагический инсульт;
   – тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
   – обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение предыдущих 10 дней (включая любую травму в сочетании с данным острым инфарктом миокарда);
   – недавно перенесенная черепно-мозговая травма;
   – длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (более 2 мин), роды в течение предыдущих 10 дней;
   – недавно произведенная пункция несжимаемых кровеносных сосудов (например, подключичная и яремная вена);
   – геморрагическая ретинопатия (в т.ч. при сахарном диабете), на которую могут указывать нарушения зрения;
   – другие геморрагические заболевания глаз;
   – бактериальный эндокардит;
   – перикардит;
   – острый панкреатит;
   – подтвержденная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес;
   – тяжелые заболевания печени, включая печеночную недостаточность, цирроз печени, портальную гипертензию (с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит;
   – аневризмы артерий, врожденные пороки развития артерий и вен;
   – новообразования с повышенным риском кровотечения;
   – повышенная чувствительность к компонентам препарата.
В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существует следующее противопоказание:
   – инсульт в анамнезе.
В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существуют следующие противопоказания:
   – начало симптомов ишемического инсульта более чем за 3 ч до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала заболевания;
   – быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии;
   – тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS>25) и/или по результатам соответствующих методов визуализации;
   – судороги в начале инсульта;
   – сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев;
   – возникновение предыдущего инсульта на фоне сахарного диабета;
   – применение гепарина в течение 48 ч до начала инсульта, если в данный момент времени повышено активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ);
   – применение антиагрегантов на момент инфузии и в течение 24 ч после инфузии;
   – количество тромбоцитов менее 100 000/мм^3* ;
   – систолическое АД выше 185 мм рт. ст., или диастолическое АД выше 110 мм рт. ст., или необходимо применение интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ;
   – уровень глюкозы в крови менее 50 мг/дл или более 400 мг/дл.
Препарат Актилизе не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет и у взрослых в возрасте старше 80 лет.

В следующих случаях при назначении Актилизе следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:
   – недавно выполненная в/м инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия, пункция крупных сосудов, массаж сердца при реанимации;
   – заболевания (не упомянутые в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения.
При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует с осторожностью применять препарат:
   – при систолическом АД выше 160 мм рт. ст.;
   – в пожилом возрасте, когда может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка соотношения польза/риск.
При лечении острого ишемического инсульта следует с осторожностью применять препарат, т.к. применение Актилизе у данной категории пациентов (по сравнению с использованием этого препарата по другим показаниям) сопровождается заметно повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область.
Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:
   – все состояния, перечисленным в разделе "Противопоказания", и в целом все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения;
   – наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов;
   – у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно, если применение Актилизе начато в более поздние сроки. Учитывая повышенный риск мозгового кровоизлияния, применяемая доза алтеплазы не должна превышать 900 мкг/кг (максимальная доза составляет 90 мг).
Лечение не следует начинать позднее, чем через 3 ч после начала симптомов, вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами:
   – положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии;
   – смертность увеличивается преимущественно у пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту;
   – повышается риск кровотечения.
Лечение Актилизе должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. При использовании Актилизе рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.
Наиболее частым осложнением терапии Актилизе является кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку Актилизе растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Актилизе.
В случае возникновения тяжелого кровотечения, в особенности церебрального, фибринолитическая терапия, а также применение гепарина должны быть немедленно прекращены. В том случае, если в течение 4 ч до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина. В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, может быть показано применение препаратов крови. Транфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств (например, транексамовой кислоты), однако специальных исследований не проводилось.
При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует применять Актилизе в дозе превышающей 100 мг, а при остром ишемическом инсульте - в дозе более 90 мг, т.к. увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния.
После окончания лечения устойчивого образования антител к рекомбинантному человеческому активатору тканевого плазминогена не наблюдалось. Систематизированного опыта повторного применения Актилизе не имеется. В случае развития анафилактоидной реакции инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Рекомендуется регулярный контроль переносимости лечения, особенно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ.
При лечении острого инфаркта миокарда следует дополнительно иметь в виду следующие меры предосторожности:
   – коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией;
   – опыт применения антагонистов гликопротеина IIb/IIIа в течение первых 24 ч после начала лечения отсутствует;
   – использование тромболитических средств может увеличить риск тромбоэмболии пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например, при митральном стенозе или при фибрилляции предсердий.
При лечении острого инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие меры предосторожности.
Лечение должно проводиться исключительно опытным врачом, имеющим навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи, в условиях специализированного отделения, имеющего возможность провести весь комплекс нейровизуализационных исследований.
Необходимо мониторировать АД во время лечения и в течение 24 ч после его окончания. При повышении систолического АД выше 180 мм рт. ст. или диастолического АД ниже 105 мм рт. ст. рекомендуется в/в применение антигипертензивных препаратов.
Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза/риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным. У пациентов с очень небольшим инсультом риск превышает ожидаемую пользу, поэтому применение Актилизе не рекомендуется.
У пациентов с очень тяжелым инсультом повышен риск внутричерепного кровотечения и смерти. В этих случаях Актилизе применять не следует.
У пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в т.ч. выраженного внутримозгового кровоизлияния и смерти. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.
При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенных уровнях глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Актилизе не следует применять у пациентов старше 80 лет, в случае тяжелого инсульта (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют менее 50 мг/дл или более 400 мг/дл.
Реперфузия ишемической области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагии применение ингибиторов агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.
Использование в педиатрии
В настоящее время опыт применения Актилизе у детей ограничен.

продолжающееся тяжелое или опасное кровотечение, геморрагический инсульт, аневризма сосудов, тяжелая артериальная гипертензия, острый панкреатит, печеночная недостаточность, варикозное расширение вен пищевода, активный гепатит.

– тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда в первые 6 ч после развития симптомов (90-минутный /ускоренный/ режим дозирования);
   – тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда в период от 6 до 12 ч после развития симптомов (3-часовой режим дозирования);
   – тромболитическая терапия острой массивной тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой, диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно (например, ангиографией легочной артерии или неинвазивными методами, например, томографией легких). Клинические исследования в отношении смертности и отдаленных результатов лечения легочной эмболии не проводились;
   – тромболитическая терапия острого ишемического инсульта (показана только в том случае, если назначается в течение 3 ч после развития симптомов инсульта, и если исключено внутричерепное кровоизлияние /геморрагический инсульт/ с помощью соответствующих методов визуализации, например, компьютерной томографией головного мозга).

основные побочные эффекты приеама препарата Актилизе: кровотечение, нарушения ритма сердца, тошнота, рвота, снижение давления, головная боль, повышение температуры тела, аллергические реакции.

на фоне приема препарата Актилизе не повышается риск развития кровотечений

Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C.