Генвоя

Женщины, способные к деторождению/мужская и женская контрацепция

Применение препарата Генвоя® должно сопровождаться применением эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Беременность

Соответствующие и строго контролируемые исследования применения препарата Генвоя® или его компонентов у беременных женщин отсутствуют. Данные по применению препарата Генвоя® у беременных женщин ограничены или отсутствуют (менее 300 исходов беременности). 

Однако, большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов у подвергавшихся воздействию препарата) указывает на отсутствие как мальформационной, так и фетальной/неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие элвитегравира, кобицистата или эмтрицитабина – принимаемых отдельно, на показатели фертильности, беременность, фетальное развитие, родоразрешение или постнатальное развитие. 

Исследования тенофовира алафенамида на животных показали отсутствие признаков неблагоприятного воздействия тенофовира алафенамида на показатели фертильности, беременность или фетальное развитие.

Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во втором и третьем триместрах беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира. Содержание кобицистата уменьшается и может не обеспечить достаточного бустирования. 

Существенное снижение экспозиции элвитегравира может привести к вирусологической неудаче и повышенному риску передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку. В связи с этим, применение препарата Генвоя® противопоказано во время беременности. Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя®, должны быть переведены на альтернативный режим (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Период грудного вскармливания

Сведения о том, выделяются ли элвитегравир, кобицистат и тенофовира алафенамид в человеческое молоко, отсутствуют. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что элвитегравир, кобицистат и тенофовир выделяются в молоко.

Информация о влиянии элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев недостаточна. Поэтому препарат Генвоя® противопоказан в период грудного вскармливания.

Во избежание вертикальной передачи ВИЧ младенцу ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание ни при каких обстоятельствах.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Генвоя® на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.

Фармакодинамика

Механизм действия

Генвоя® – это комбинированный препарат с фиксированной дозой кобицистата, тенофовира алафенамида, элвитегравира и эмтрицитабина.

Элвитегравир является ингибитором переноса цепи интегразой вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) (ингибитор интегразы). Интеграза представляет собой кодируемый фермент ВИЧ-1, необходимый для репликации вируса. 

Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВИЧ-1 в геномную ДНК организма хозяина, блокируя образования провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.
Кобицистат является селективным необратимым ингибитором ферментов цитохрома Р450 (CYP) подсемейства CYP3A. 

Кобицистат ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм, что усиливает системное воздействие субстратов цитохрома CYP3A, таких как элвитегравир, чья биодоступность ограничивается, а время полувыведения укорачивается при метаболизме с участием CYP3A.

Эмтрицитабин является нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ) и аналогом нуклеозида 2'-дезоксицитидина. 

Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабин трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Тенофовира алафенамид – это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’дезоксиаденозинмонофосфата). 

Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином А, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. 

Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Противовирусная активность in vitro

Элвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Противовирусная синергия сохранялась при исследовании элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в присутствии кобицистата.

Противовирусная активность элвитегравира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови, при этом значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) находились в диапазоне 0,02-1,7 нМ. 

Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,1-1,3 нМ), а также активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 0,53 нМ).
Кобицистат не имеет определимой противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 и не является антагонистом в отношении противовирусных эффектов элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. 

Значения ЭК50 для эмтрицитабина находились в диапазоне 0,0013-0,64 пМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,007-0,075 пМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,007-1,5 пМ).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 субтипа В оценивали на лимфобластоидных клеточных линиях, МКПК, первичных моноцитах/макрофагах и CD4+-T лимфоцитах. Значения ЭК50 для тенофовира алафенамида находились в диапазоне 2,0-14,7 нМ. 

Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении всех групп ВИЧ-1 (М, N и О), включая субтипы А, В, С, D, Е, F и G (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,10-12,0 нМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,91-2,63 нМ).

Резистентность

In vitro

Снижение чувствительности к элвитегравиру наиболее часто связано с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные мутации интегразы, выявленные в ходе селекции клеточных культур, включали Н51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с вызванными действием ралтегравира заменами Т66А/К, Q148H/K И N155H показал перекрестную резистентность к элвитегравиру.

Резистентность in vitro к кобицистату не может быть продемонстрирована из-за отсутствия у этого препарата противовирусной активности.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I в ОТ ВИЧ-1.

Изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к тенофовира алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в обратной транскриптазе ВИЧ-1; кроме того, временно наблюдали мутацию К70Е в обратной транскриптазе ВИЧ-1. Изоляты ВИЧ-1 с мутацией K65R имеют слабое снижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.

Пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию

В объединенном анализе выполняли генотипирование изолятов ВИЧ-1, полученных от ранее не получавших антиретровирусную терапию пациентов, принимавших препарат Генвоя® в исследованиях Фазы 3, с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥400 копий/мл при подтвержденном отсутствии вирусологического ответа, на 144 неделе или в момент досрочного прекращения приема исследуемого препарата. 

Вплоть до 144 недели развитие одной или более первичных мутаций, ассоциированных с резистентностью к элвитегравиру, эмтрицитабину или тенофовиру алафенамиду, наблюдали в изолятах ВИЧ-1, полученных от 12 из 22 пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования от парных изолятов – исходных и полученных после неэффективной терапии препаратом Генвоя® (12 из 866 пациентов [1,4%]) – в сравнении с 12 из 20 изолятов с неэффективным лечением, полученных от пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования в группе лечения E/C/F/TDF (элвитегравир + кобицистат + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат) (12 из 867 пациентов [1,4%]). 

Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе препарата Генвоя® возникшими мутациями являлись M184V/I (n = 11) и K65R/N (n = 2) в ОТ и T66T/A/I/V (n = 2). E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) и N155H (n = 2) в интегразе. 

Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе E/C/F/TDF возникшими мутациями являлись M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) и L210W (n = 1) в ОТ и E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) и N155H/S (N = 3) в интегразе. 

У большинства изолятов ВИЧ-1, полученных от пациентов в обеих группах терапии, у которых развились мутации резистентности к элвитегравиру, развились мутации резистентности и к эмтрицитабину, и к элвитегравиру.

В фенотипических анализах пациентов в популяции для итогового анализа резистентности у 7 из 22 пациентов (32%) имелись изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к элвитегравиру в группе препарата Генвоя® в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 из 20 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF; в изолятах ВИЧ-1 от 8 пациентов (36%) отмечалось снижение чувствительности к эмтрицитабину в группе препарата Генвоя® в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF. 

У одного пациента в группе препарата Генвоя® (1 из 22 [4,5%]) и у 2 пациентов в группе E/C/F/TDF (2 из 20 [10%]) имелось снижение чувствительности к тенофовиру.

Пациенты с вирусологической супрессией

Три пациента с возникшей резистентностью ВИЧ-1 к препарату Генвоя® (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) были выявлены до 96 недели в клиническом исследовании с участием пациентов с вирусологической супрессией, переведенных со схемы лечения, включающей эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и третий препарат.

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ

В клиническом исследовании с участием пациентов с супрессией виремии, обусловленной ВИЧ, и сочетанной инфекцией хронического гепатита В, получавших препарат Генвоя® на протяжении 48 недель (n=72), 2 пациента подходили для проведения анализа резистентности. 

У этих 2 пациентов, не было выявлено никаких замен аминокислот, связанных с резитентностью к любому из компонентов препарата Генвоя® при ВИЧ-1 или ВГВ.

Перекрестная резистентность у ВИЧ 1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения или достигших вирусологической супрессии

Вирусы, резистентные к элвитегравиру, показывают различные степени перекрестной резистентности к ингибитору интегразы ралтегравиру в зависимости от типа и количества мутаций. 

Вирусы, экспрессирующие мутации T66I/A, сохраняют чувствительность к ралтегравиру, тогда как большинство других паттернов показало снижение чувствительности к ралтегравиру. Вирусы, экспрессирующие мутации резистентности к элвитегравиру или ралтегравиру, сохраняют чувствительность к долутегравиру.

Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутации K65R и К70Е приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность вируса к зидовудину.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов пиковые концентрации в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 часа после приема дозы для элвитегравира, через 3 часа после приема дозы для кобицистата, через 3 часа после приема дозы для эмтрицитабина и через 1 час после приема дозы для тенофовира алафенамида. 

Средние значения в равновесном состоянии показателей Сmax, AUCtau и Ctrough (среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно 1,7 ± 0,39 мкг/мл, 23 ± 7,5 мкг·ч/мл и 0,45 ± 0,26 мкг/мл для элвитегравира, который обеспечивает коэффициент ингибирования ~10 (отношение Ctrough: концентрация, при которой достигается ИК95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа). 

Соответствующие средние значения в равновесном состоянии показателей Cmax, AUCtau и Ctrough (среднее значение ± СО) составили 1,1 ± 0,40 мкг/мл, 8,3 ± 3,8 мкг·ч/мл и 0,05 ±0,13 мкг/мл для кобицистата; 1,9 ± 0,5 мкг/мл, 13 ± 4,5 мкг·ч/мл и 0,14 ± 0,25 мкг/мл для эмтрицитабина. Средние значения в равновесном состоянии показателей Сmax и AUCtau для тенофовира алафенамида составили 0,16±0,08 мкг/мл и 0,21±0,15 мкг·ч/мл соответственно.

Для элвитегравира показатели Сmax и AUC увеличивались на 22% и 36% при приеме с легкой пищей и на 56% и 91% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак. 

Экспозиции кобицистата не изменялись под влиянием легкой пищи и, несмотря на незначительное снижение на 24% и 18% показателей Сmax и AUC соответственно при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, никаких различий в ее способности приводить к усилению фармакологического действия элвитегравира не наблюдалось. Экспозиции эмтрицитабина не изменялись под влиянием легкой пищи или пищи с высоким содержанием жиров. 

По сравнению с приемом препарата натощак, прием препарата Генвоя® с легкой пищей (~400 ккал, 20% жиров) или с пищей с высоким содержанием жиров (~800 ккал, 50% жиров) в целом не влияет на экспозиции тенофовира алафенамида в клинически значимой степени (при приеме с легкой пищей или с пищей с высоким содержанием жиров AUC приблизительно на 15% и 18% выше по сравнению с приемом натощак соответственно).

Распределение

Элвитегравир на 98-99% связывался с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Среднее отношение концентраций препарата в плазме и в крови составляло 1,37.

Кобицистат на 97-98% связывался с белками плазмы крови человека, и среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации препарата в крови составляло 2.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл. При пиковой концентрации в плазме крови, среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло ~1,0, а среднее отношение концентрации препарата в сперме к концентрации в плазме составляло ~4,0.

Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека in vitro составляет <0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека ex vivo в образцах, собранных в ходе клинических исследований, составляло приблизительно 80%.

Метаболизм

Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома CYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами УДФ-ГТ 1А1/3. После приема внутрь меченого [14С] элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови, составляя ~94% циркулирующих радиоактивных соединений. 

Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях, что отражает значительно более низкую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и отсутствие их вклада в общую противовирусную активность элвитегравира.

Кобицистат метаболизируется путем опосредованного цитохромом CYP3A (основного) и цитохромом CYP2D6 (второстепенного) окисления и не подвергается глюкуронизации. 

После приема внутрь [14С]-кобицистата 99% циркулирующих радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на долю неизмененного кобицистата.

Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов цитохрома CYP человека. После приема [14С]-эмтрицитабина полное выведение дозы эмтрицитабина осуществлялось с мочой (~86%) и калом (~14%). 

Тринадцать процентов дозы выводилось с мочой в виде трех предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (~9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (~4% от дозы). Другие идентифицируемые метаболиты отсутствовали.

Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% пероральной дозы. 

Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином А в МКПК (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах; а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. 

В клинических исследованиях с участием людей прием пероральной дозы 10 мг тенофовира алафенамида в препарате Генвоя® приводил к тому, что концентрации тенофовира дифосфата были более чем 4-кратно выше в МКПК и на >90% ниже в плазме крови по сравнению с таковыми для пероральной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в составе E/C/F/TDF.

In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под действием цитохромов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется при посредстве цитохрома CYP3A4. При совместном применении с пробой умеренного индуктора цитохрома CYP3A эфавиренза значимые изменения экспозиции тенофовира алафенамида отсутствовали. 

После приема тенофовира алафенамида [14С]-радиоактивность в плазме крови демонстрировала зависимый от времени профиль, причем первые несколько часов преобладающим соединением являлся тенофовира алафенамид, а в оставшийся период – мочевая кислота.

Выведение

После приема внутрь [14С]-элвитегравира/ритонавира 94,8% дозы выводилось скалом, что соответствует данным о гепатобилиарной экскреции элвитегравира; 6,7% принятой дозы выводилось с мочой. Медиана конечного периода полувыведения элвитегравира из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 12,9 часа.

После приема внутрь [14С]-кобицистата 86% и 8,2% дозы выводилось скалом и мочой соответственно. Медиана конечного периода полувыведения кобицистата из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 3,5 часа, а связанные с этим экспозиции кобицистата обеспечивают приблизительно 10-кратное повышение Ctrough элвитегравира относительно IC95 поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа.

Эмтрицитабин преимущественно выделяется почками с полным выведением полученной дозы с мочой (приблизительно 86%) и экскрементами (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина обнаруживались в моче в виде трех метаболитов. 

Общий клиренс эмтрицитабина составлял в среднем 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов.

Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида представляет собой вспомогательный путь, по которому с мочой выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид большей частью выводится после метаболизма до тенофовира. 

Медиана времени полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками, в этом задействованы два механизма – клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.

1 таблетка содержит:

• действующие вещества: 
• кобицистат на диоксиде кремния 288,5 мг (в пересчете на кобицистат 150 мг),
• тенофовира алафенамид фумарат 11,2 мг (в пересчете на тенофовира алафенамид 10 мг),
• элвитегравир 150 мг и эмтрицитабин 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;

оболочка таблетки: Опадрай II Зеленый 85F110095, содержащий поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, индигокармин FD&C Blue 2, краситель железа оксид желтый.

Несмотря на то, что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключить нельзя. Необходимо принимать предосторожности для предупреждения передачи согласно местным рекомендациям.

Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и вирусом гепатита В или С

Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.
Безопасность и эффективность препарата Генвоя® для пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и вирусом гепатита С (ВГС), не доказана.

Тенофовира алафенамид активен в отношении вируса гепатита В (ВГВ). Прерывание лечения препаратом Генвоя® пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. 

Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Генвоя® при помощи как клинического, так и лабораторного последующего наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.

Заболевание печени

Безопасность и эффективность препарата Генвоя® для пациентов с серьезной исходной патологией печени не доказаны.

Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. 

В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.

Масса тела и метаболические параметры

В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и концентрацию липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. 

Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. 

К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. 

Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер в настоящее время неизвестно. 

Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. 

Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. 

Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.

Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих препарат Генвоя® или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями.

Остеонекроз

Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. 

Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.

Нефротоксичность

Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.

Назначение совместно с другими лекарственными препаратами

Некоторые лекарственные препараты не следует назначать совместно с препаратом Генвоя® (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Препарат Генвоя® не следует назначать совместно с другими антиретровирусными лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Препарат Генвоя® не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемыми для лечения инфекции ВГВ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Требования в отношении контрацепции

Пациенткам, способным к деторождению, следует использовать либо гормональный контрацептивный препарат, содержащий не менее 30 мкг этинилэстрадиола и дросперинон или норгестимат в качестве прогестагена, либо использовать альтернативный надежный метод контрацепции (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 

Применение препарата Генвоя® с оральными контрацептивами, содержащими иные прогестагены, чем норгестимат, следует избегать (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). 

Ожидается, что концентрация дроспиренона после совместного введения с препаратом Генвоя® будет увеличена, а клинический мониторинг рекомендуется в связи с возможным риском развития гиперкалиемии (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Дети

В клиническом исследовании Фазы 2/3 в ходе которого препарат Генвоя® назначали 23 инфицированным ВИЧ-1 детям, средний возраст которых составлял 10 лет (диапазон от 8 до 11 лет), средние экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида были выше (от 20 до 80%), чем у взрослых пациентов.

Беременность

Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во время беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). В связи с этим, применение препарата Генвоя® противопоказано во время беременности. 

Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя®, должны быть переведены на альтернативный режим (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о случаях головокружения во время лечения препаратом Генвоя®.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел «Побочное действие»). Лечение передозировки препаратом Генвоя® включает в себя общие поддерживающие меры, в том числе, контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Поскольку элвитегравир и кобицистат обладают высокой степенью связываемости с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут в значительной степени удалены путем гемодиализа или перитонеального диализа. 

Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 часа, если он начат в пределах 1,5 часов от приема эмтрицитабина. 

Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые и дети в возрасте 6 лет и старше, массой тела не менее 25 кг.

Рекомендуемая доза препарата Генвоя® – 1 таблетка в сутки (для приема внутрь) во время еды. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку целиком, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за другой, обеспечив прием полной дозы.

Если пропуск в приеме дозы препарата Генвоя® составляет менее 18 часов от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Генвоя® с пищей и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата Генвоя® пропущен более чем на 18 часов, пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.

В случае возникновения рвоты в течение часа после приема препарата Генвоя®, следует принять еще одну таблетку.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата Генвоя® у пациентов пожилого возраста не требуется (см. разделы «Фармакодинамика и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Коррекции дозы препарата Генвоя® у взрослых или подростков (в возрасте старше 12 лет и массой тела не менее 35 кг) с расчетным клиренсом креатинина (КК) ≥30 мл/мин не требуется.

Какие-либо данные, позволяющие дать рекомендации относительно доз для детей в возрасте до 12 лет с нарушением функции почек, отсутствуют.

Прием препарата Генвоя® не следует начинать пациентам с расчетным КК <30 мл/мин, поскольку имеющиеся данные относительно применения препарата Генвоя® в данной популяции ограничены (см. разделы «Фармакодинамика и «Фармакокинетика»).

Прием препарата Генвоя® следует прервать пациентам, расчетный КК которых опустился ниже 30 мл/мин в процессе лечения (см разделы «Фармакодинамика и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Никакой коррекции дозы препарата Генвоя® для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточностью не требуется.

Действие препарата Генвоя® не исследовано для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), поэтому прием препарата Генвоя® противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Генвоя® у детей в возрасте до 6 лет или с массой тела менее 25 кг пока не доказана. Данные отсутствуют.

Беременность

Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во время беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). В связи с этим, применение препарата Генвоя® противопоказано во время беременности.

Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя®, должны быть переведены на альтернативный режим (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Повышенная чувствительность к кобицистату, тенофовира алафенамиду, элвитегравиру, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата.
• Дети в возрасте до 6 лет и массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).
• Дети в возрасте до 12 лет и массой тела менее 35 кг с нарушением функции почек (отсутствуют данные по режиму дозирования);
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).
• Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) (имеются ограниченные данные об использовании препарата Генвоя® у данной популяции).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Совместное применение с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома CYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
  • альфа-1 адреноблокаторы: алфузозин;
  • антиаритмические препараты: амиодарон, хинидин;
  • производные спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин;
  • препараты, стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта: цизаприд;
  • ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: ловастатин, симвастатин;
  • нейролептики/антипсихотики: пимозид, луразидон;
  ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5): силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии;
  
  • седативные/снотворные препараты: мидазолам, триазолам (для приема внутрь).
• Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
  • противосудорожные: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
  • антимикобактериальные: рифампицин;
  • лекарственные препараты растительного происхождения: зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
• Совместное применение с дабигатраном этексилатом, субстратом Р-гликопротеина (P-gp) см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью

• У пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, в том числе – хронический активный гепатит В или С (см. раздел «Особые указания»);
• Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ (см. раздел «Особые указания»);
• Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел «Особые указания»):
  • Противогрибковые препараты: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, флуконазол;
  • Антибиотики группы макролидов: телитромицин;
  • Противодиабетические препараты: метформин;
  • Пероральные контрацептивные препараты, содержащие дроспиренон в качестве прогестагена;
  • Антиаритмические средства: дигоксин, дизопирамид, флекаинид, лидокаин системного действия, мексилетин, пропафенон;
  • Блокаторы рецепторов эндотелина: бозентан;
  • Гиполипидемическое средство (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы): аторвастастин, питавастатин;
  • Совместное применение с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии.
• Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
  • Антимикобактериальные препараты: рифабутин;
  • Совместное применение с глюкокортикостероидами, которые метаболизируются под действием цитохрома CYP3A, включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон;
  • Антикоагулянты: апиксабан, ривароксабан, эдоксабан;
  • Ингаляционный бета-агонист: сальметерол.
• Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
  • Лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовир дипивоксил, применяемые для лечения ВГВ инфекции;
  • Лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции;
  • Совместное применение с пероральными контрацептивными препаратами, содержащими иной прогестаген, чем дроспиренон или норгестимат;
  • Совместное применение с препаратом колхицин у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Лечение ВИЧ-1 инфекции при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру, в следующих случаях:

• взрослые и дети в возрасте старше 12 лет и массой тела не менее 35 кг;
• дети в возрасте старше 6 лет и массой тела не менее 25 кг, для которых не подходят альтернативные схемы лечения вследствие токсичности.

Сводные данные по профилю безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности на протяжении всех исследований Фаз 2 и 3, в которых препарат Генвоя® получали 2396 пациентов. 

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях на протяжении 144 недель были тошнота (11%), диарея (7%) и головная боль (6%) (объединенные данные из клинических исследований Фазы 3 с участием 866 взрослых пациентов, получавших препарат Генвоя® и ранее не проходивших лечения).

Сводная таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции в Таблице 3 перечислены согласно классу систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Таблица 3: Табличный список нежелательных реакций

Частота	Нежелательная реакция
Нарушения системы крови и лимфатической системы
Нечасто:	анемия1
Нарушения психики
Часто:	необычные сновидения
Нечасто:	депрессия2
Нарушения со стороны нервной системы
Часто:	головная боль, головокружение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	тошнота
Часто:	диарея, рвота, боль в области живота, метеоризм
Нечасто:	диспепсия
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто:	сыпь
Нечасто:	ангионевротический отек1,3, зуд
Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата
Часто:	усталость

1 Эту нежелательную реакцию не наблюдали в клинических исследованиях препарата Генвоя® Фазы 3, но выявляли в клинических исследованиях или в ходе пострегистрационного опыта применения эмтрицитабина при применении с другими антиретровирусными препаратами.

2 Эту нежелательную реакцию не наблюдали в клинических исследованиях препарата Генвоя® Фазы 3, но выявляли в клинических исследованиях элвитегравира при применении с другими антиретровирусными препаратами.

3 Эту нежелательную реакцию выявляли на протяжении пострегистрационного наблюдения для эмтрицитабина, но не наблюдали в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых или в клинических исследованиях применения эмтрицитабина при ВИЧ в детской популяции. 

Категорию частоты «нечасто» оценивали с помощью статистических расчетов на основании общего числа пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в этих клинических исследованиях (n = 1563).

Описание избранных нежелательных реакций

Метаболические показатели

Масса тела и концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел «Особые указания»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. 

Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Изменения уровня креатинина в сыворотке крови

Кобицистат повышает креатинин в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина без воздействия на почечную функцию клубочковой фильтрации. В клинических исследованиях препарата Генвоя® повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к неделе 2 лечения и оставалось стабильным на протяжении 144 недель. 

У ранее не проходивших лечения пациентов среднее изменение от исходного уровня на 0,04 ± 0,12 мг/дл (3,5 ± 10-6 мкмоль/л) наблюдалось после 144 недель лечения. Средние повышения относительно исходного уровня в группе с приемом препарата Генвоя® были меньше, чем в группе с приемом элвитегравира 150 мг/кобицистата 150 мг/эмтрицитабина 200 мг/тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) 245 мг (E/C/F/TDF) на неделе 144 (разность -0,04, р <0,001).

Изменения в лабораторных показателях обмена липидов

В исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов в обеих группах на 144 неделе наблюдались увеличения относительно исходного уровня показателей липидного спектра натощак: концентрация общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (прямой метод), а также триглицеридов. 

Увеличение медианных значений этих показателей относительно исходного уровня было более значительным в группе препарата Генвоя® по сравнению с группой E/C/F/TDF на 144 неделе (р <0,001 для разницы между группами терапии в отношении определяемых натощак показателей общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП методом прямого измерения и триглицеридов). 

Изменение медианного значения (Q1, Q3) относительно исходного уровня для отношения общего холестерина к холестерину ЛПВП на 144 неделе составляло 0,2 (-0,3; 0,7) в группе препарата Генвоя® и 0,1 (-0,4; 0,6) в группе E/C/F/TDF (р = 0,006 для разницы между группами терапии).

Детская популяция

Безопасность препарата Генвоя® оценивалась на протяжении 48 недель для инфицированных ВИЧ-1 подростков в возрасте от 12 до <18 лет с массой тела ≥35 кг, ранее не получавшие лечения (п=50) или с вирусологической супрессией (n=50), а также для детей с супрессией виремии в возрасте от 8 до <12 лет с массой тела >25 кг (n=23) в рамках открытого клинического исследования Фазы 2/3. 

Профиль безопасности у пациентов детского возраста, получавших терапию препаратом Генвоя®, был схож с таковым у взрослых.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность применения препарата Генвоя® у 248 инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые либо не получали лечения ранее (n = 6), либо достигли вирусологической супрессии (n = 242), с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта [рСКФкг]: 30-69 мл/мин) оценивали в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании Фазы 3. 

Профиль безопасности препарата Генвоя® у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ

Безопасность препарата Генвоя® оценивали у 72 пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ, получающих лечение по поводу ВИЧ в открытом клиническом исследовании Фазы 3. На основании этих ограниченных данных профиль безопасности препарата Генвоя® у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ был схожим с таковым у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1.