Фортоваза

Фортоваза - противоретровирусный препарат. Ингибитор протеазы ВИЧ.
Механизм действия связан с тем, что молекула саквинавира точно соответствует активным участкам (местам связывания) протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Протеаза ВИЧ специфически расщепляет вирусные белки-предшественники в инфицированных клетках, что является важнейшим этапом образования окончательно сформированных вирусных частиц, способных вызывать инфекционный процесс. Эти вирусные белки-предшественники содержат участок, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами. Саквинавир является пептидоподобным структурным миметиком этих мест связывания. In vitro саквинавир действует как обратимый и селективный ингибитор указанных протеаз, а его аффинность к протеазам человека примерно в 50 000 раз ниже.
В отличие от нуклеозидных аналогов саквинавир действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Это расширяет спектр его действия и на клетки, находящиеся в покое.

Саквинавир активен в наномолярных концентрациях в клетках лимфобластного и моноцитарного рядов и в первичных культурах лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторным штаммом ВИЧ-1. Эксперименты на культуре клеток показывают, что саквинавир обладает аддитивным и синергидным эффектом в отношении ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (в т.ч. с цидовудином, зальцитабином, диданозином, ламивудином, ставудином и невирапином) без усиления цитотоксичности.
In vitro были получены штаммы ВИЧ со сниженной чувствительностью к саквинавиру (увеличение ПК₅₀ в 4 и более раз, т.е. фенотипическая резистентность). Генотипический анализ этих изолятов показал наличие нескольких мутаций гена протеазы ВИЧ. В исследовании у 47 больных, которые получали Фортовазу в комбинации с двумя нуклеозидными аналогами в течение 48 недель, частота обусловливающих резистентность мутаций была слишком низкой, чтобы повлиять на клиническую эффективность препарата (4%), причем генотипические изменения выявлялись чаще, чем фенотипические.
Перекрестная резистентность между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку ферменты-мишени этих препаратов различны. Саквинавир имеет свой собственный и стабильный тип мутаций. Устойчивые к цидовудину изоляты ВИЧ оказались чувствительными к саквинавиру, и наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к цидовудину. Анализ устойчивых к саквинавиру изолятов вируса, полученных от больных, длительно (24-147 недель) получавших саквинавир в форме препарата инвиразы, показал, что у части больных имелась резистентность, по крайней мере, к одному из четырех других ингибиторов протеазы (индинавиру, нельфинавиру, ритонавиру, ампренавиру). Однако большинство пациентов были чувствительны хотя бы к одному из остальных ингибиторов протеазы.
У пациентов, инфицированных ВИЧ-1, было изучено влияние Фортовазы в комбинации с нуклеозидными аналогами на динамику числа CD4-клеток и концентрации РНК ВИЧ в плазме. Через 48 недель среднее снижение вирусной нагрузки в группе Фортовазы равнялось -1.94 log₁₀ копий/мл. Доля больных из группы Фортовазы, у которых вирусная нагрузка через 48 недель была ниже предела определения, составила78%. При расчете этой доли по отношению ко всем включенным в исследование больным, данный показатель составил 57%. Среднее увеличение числа CD4 клеток при лечении Фортовазой достигло 168.8 в 1 мкл.

1 мягкая желатиновая капсула содержит:
действующее вещество :саквинавира (в виде свободного основания) 200 мг;
во флаконах по 180 капсул.

Метаболизм саквинавира опосредуется системой цитохрома P₄₅₀ ,при этом изофермент CYP3A4 обусловливает 90% печеночного метаболизма препарата. Кроме того, саквинавир является субстратом для гликопротеина-P. Следовательно, препараты, которые также метаболизируются этим путем или влияют на активность CYP3A4 или гликопротеина-P, могут изменить фармакокинетику саквинавира, а саквинавир - изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом CYP3A4 и гликопротеина-P.
Одновременное назначение индинавира и Фортовазы (800 мг или 1200 мг однократно) приводит к увеличению AUC саквинавира на 620% или 364%, соответственно (в настоящее время данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют).

Однократный прием 1200 мг саквинавира на 4-й день терапии нелфинавиром (по 750 мг 3 раза/сут) у 14 ВИЧ-инфицированных пациентов привел к увеличению AUC и С_max саквинавира на 392% и 179% по сравнению с таковыми при приеме только саквинавира. Однократный прием 750 мг нелфинавира на 4-й день терапии саквинавиром (по 1200 мг 3 раза/сут) у тех же больных привел к увеличению AUC нелфинавира на 18% по сравнению с таковой при монотерапии нелфинавиром, в то время как С_max не изменялись.
У 8 здоровых добровольцев одновременный прием ритонавира (по 200 мг, или 300 мг или 400 мг 2 раза/сут) и Фортовазы (800 мг 2 раза/сут) приводил к увеличению AUC саквинавира в равновесном состоянии на 1558%, 1968% и 2128%, соответственно, по сравнению с таковой при монотерапии Фортовазой (по 800 мг 2 раза/сут). Фармакокинетика ритонавира при этом не менялась.

При одновременном назначении кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут) и Фортовазы (по 1200 мг 3 раза/сут) здоровым добровольцам AUC и С_max саквинавира в равновесном состоянии были на 177% и 187% выше, чем при монотерапии саквинавиром. AUC и С_max кларитромицина примерно на 40% превышали те, которые наблюдаются при приеме только кларитромицина (при одновременном применении этих препаратов в указанных дозах на протяжении ограниченного времени коррекции доз не требуется).
Одновременный прием терфенадина и Фортовазы приводит к увеличению AUC терфенадина и удлинению интервала QT (эта комбинация противопоказана, также как и комбинация с цизапридом или астемизолом).

Одновременное применение кетоконазола по 400 мг 1 раз/сут и Фортовазы по 1200 мг 3 раза/сут увеличило на 7-й день терапии AUC_0-8 и C_ss ^max саквинавира на 190% и 17%, соответственно, по сравнению с таковыми при монотерапии саквинавиром. Фармакокинетические параметры кетоконазола при этом существенно не менялась (снижение AUC_0-8 на 6%, повышение C_ss ^max на 1%). Коррекции дозы при одновременном назначении этих двух препаратов в изученных дозах в течение ограниченного времени не требуется.

Одновременный прием Фортовазы в равновесном состоянии (по 1200 мг 3 раза/сут) и силденафила (100 мг однократно), который является субстратом CYP3A4, сопровождался повышением C_max силденафила на 140%, AUC силденафила - на 210%. Силденафил не влиял на фармакокинетику саквинавира. При одновременном приеме саквинавира и силденафила начальную дозу последнего рекомендуется уменьшить.
У 6 здоровых добровольцев разовый прием 7.5 мг мидазолама через 5 дней приема Фортовазы в дозе 1200 мг 3 раза/сут увеличивал биодоступность мидазолама с 41 до 90%, C_max - на 235%, AUC - на 514%. У добровольцев отмечалось нарушение психомоторной активности и усиление седативного эффекта. При одновременном назначении мидазолама с саквинавиром дозу мидазолама следует существенно уменьшить и применять эту комбинацию с осторожностью. При в/в введении мидазолама в дозе 0.05 мг/кг на фоне приема саквинавира клиренс мидазолама уменьшался на 56%, а период полувыведения возрастал с 4.1 до 9.5 ч, однако при этом усиливалось лишь субъективное ощущение действия мидазолама. Следовательно, мидазолам можно вводить вунтривенно на фоне лечения Фортовазой, уменьшив дозу мидазолама на 50%.

Одновременный прием рифабутина по 300 мг 1 раз/сут и Фортовазы по 1200 мг 3 раза/сут уменьшил равновесную экспозицию к саквинавиру на 10-й день терапии: AUC_0-24 снизилась на 66%, C_max0-24 - на 56%. При этом экспозиция к рифабутину возросла: AUC_0-24 увеличилась на 44%, C_max0-24 - на 45%. С учетом этих результатов, саквинавир не следует назначать одновременно с рифабутином.
Одновременный прием рифампицина по 600 мг 1 раз/сут и Фортовазы по 1200 мг 3 раза/сут уменьшал AUC_0-8 саквинавира в равновесном состоянии (14-й день приема) на 70%, а C_max0-8 - на 65%. Одновременный прием рифампицина и саквинавира не рекомендуется.

Одновременный прием ифавиренца (600 мг) и Фортовазы (1200 мг 3 раза/сут) уменьшал AUC саквинавира на 62%, а C_max - на 50%. Концентрации ифавиренца также несколько снижались (примерно на 12%). Если схема терапии не включает других ингибиторов протеазы, кроме саквинавира, то одновременный прием с ифавиренцем не рекомендуется.
При одновременном применении саквинавира с зальцитабином и/или цидовудином всасывание, распределение и выведение каждого из препаратов не меняются.
Прием саквинавира и ранитидина во время еды приводил к увеличению AUC саквинавира на 67% по сравнению с таковой при приеме саквинавира только с пищей, но без ранитидина.

Одновременный прием саквинавира и других препаратов, которые метаболизируются, главным образом, CYP3A4 (например, блокаторов кальциевых каналов, дапсона, дизопирамида, хинина, амиодарона, хинидина, варфарина, такролимуса, циклоспорина, производных спорыньи, пимозида, фентанила, алфентанила, алпразолама и триазолама) может повысить концентрации этих препаратов, поэтому такие комбинации следует использовать с осторожностью.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин, аторвастатин и церивастатин)
также метаболизируются с участием CYP3A4, вследствие чего нельзя исключить клинически значимое лекарственное взаимодействие их с саквинавиром. Поскольку повышенные концентрации симвастатина и ловастатина в редких случаях могут вызывать тяжелые нежелательные явления типа миалгий и рабдомиолиза, следует избегать одновременного назначения с этими препаратами.
Одновременный прием с препаратами, являющимися мощными индукторами активности CYP 3A4 (фенобарбитал, фенитоин, дексаметазон, карбамазепин), может снизить концентрации саквинавира в плазме.

Случаи передозировки Фортовазы не описаны. У больного, принявшего 8000 мг инвиразы однократно, в пределах 2 ч после приема была вызвана рвота, никаких отрицательных последствий передозировки не отмечалось.

Взрослым и подросткам старше 16 летпри использовании с комбинации с аналогами нуклеозидов доза Фортовазы составляет 1200 мг (6 капсул по 200 мг) 3 раза/сут.
Фортовазу следует принимать во время еды или не позже, чем через 2 ч после нее.
Если комбинированная терапия включает другие ингибиторы протеазы, может потребоваться уменьшение дозы Фортовазы. Если режим комбинированной терапии включает другие противовирусные средства (например, нельфинавир, ритонавир и делавирдин), может потребоваться уменьшение дозы Фортовазы, поскольку данные препараты повышают концентрацию саквинавира в плазме.
При возникновении тяжелых токсических явлений лечение Фортовазой следует прервать. Назначение дозы меньше, чем 1200 мг 3 раза/сут не рекомендуется, поскольку оно может привести к более чем прямо пропорциональному уменьшению экспозиции к препарату.
Коррекции дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек и/или печенине требуется.

• Гиперчувствительность,
• тяжелая печеночная недостаточность,
• прием терфенадина, астемизола, цизаприда,
• детский и подростковый возраст (до 16 лет).

У больных с легкими нарушениями функции печени рекомендованную дозу саквинавира менять не нужно. Применение Фортовазы у больных с умеренным поражением печени не изучалось. В отсутствие таких исследований следует соблюдать осторожность, поскольку концентрации саквинавира в плазме могут повыситься. Известны случаи обострения хронических заболеваний печени, в т.ч. развитие синдрома портальной гипертензии у пациентов с уже имевшимся гепатитом В или гепатитом С, циррозом или другой патологией печени, хотя их причинная связь с приемом саквинавира не установлена.
Через почки выводится незначительная часть препарата, поэтому сразу корректировать дозу препарата у больных с поражением почек не нужно. Исследования у больных с тяжелой почечной недостаточностью не проводились, поэтому при назначении саквинавира таким больным нужно соблюдать осторожность.

Безопасность и эффективность применения препарата у лиц старше 60 лет не установлены.
Больных, принимающих инвиразу и имеющих вирусную нагрузку ниже предела определения, можно перевести на Фортовазу. Больных, у которых лечение инвиразой оказалось или стало неэффективным, переводить на Фортовазу нецелесообразно.
При лечении ингибиторами протеазы отмечалось перераспределение или накопление жировых депо организма, в том числе ожирение по центральному типу, отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины, уменьшение подкожной жировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желез за счет жировых отложений, а также синдром Кушинга. Механизм и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны, а их причинная связь с приемом препаратов не установлена. Больные должны быть проинформированы о таких возможных нежелательных явлениях.
У пациентов, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации ранее имевшегося диабета. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.

При лечении ингибиторами протеазы описаны случаи усиления кровотечений, в т.ч. спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось вводить дополнительные количества фактора VIII. Более, чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы было продолжено или возобновлено. Причинная связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы четко не установлена. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.
При проведении комбинированной терапии до 24 недель ритонавиром в дозах более 400 мг 2 раза/сут или ритонавиром и саквинавиром в дозах более 400 мг 2 раза/сут частота нежелательных явлений увеличивалась, особенно при наличии печеночной патологии.
У здоровых добровольцев однократный прием 600 мг саквинавира и грейпфрутового сока (в концентрации в 4 раза выше обычной) приводит к увеличению экспозиции к саквинавиру на 54%. Это увеличение не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы саквинавира.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность саквинавира у ВИЧ-инфицированныхдетей и подростков младше 16 летне установлены.

повышенная чувствительность к препарату Фортоваза

Лечение взрослых пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, в комбинации с противоретровирусными препаратами.

• диарея, боли в животе,
• тошнота,
• головная боль,
• спутанность,
• слабость,
• головокружение,
• тромбофлебит,
• гепатит,
• желтуха,
• анемия

Фортоваза - сильное противовирусное средство

При температуре 2–8 °C. Вскрытый флакон — при температуре не выше 25 °C не более 3 месяцев.

2 года.