Линезолид

Исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось поэтому применение препарата при беременности возможно только в случае если предполагаемая польза от терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно выделяется ли линезолид с грудным молоком кормящих женщин поэтому следует прекратить грудное вскармливание при назначении препарата матери в период лактации.

Противомикробное средство, относится к классу оксазолидинонов. Механизм действия обусловлен селективным ингибированием синтеза белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами линезолид предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp. (стрептококки групп C и G), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных бактерий: Pasteurella canis, Pasteurella multocida; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (в т.ч. Peptostreptococcus anaerobius); анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.; Chlamydia pneumoniae.

Менее активен в отношении Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.

Не активен в отношении Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

Не отмечено перекрестной резистентности между линезолидом и аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом т.к. механизм действия линезолида отличается от механизмов действия указанных антибактериальных препаратов.

Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1×10^-9-1×10^-11.

Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. V_d при достижении C_ss у здоровых добровольцев составляет в среднем 40-50 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Установлено, что изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома P450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). 

Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Линезолид выводится, в основном, с мочой в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и неизмененного препарата (30-35%). С калом выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Неизмененный препарат практически не выводится с калом.

Установлено что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2 2С9 2С19 2D6. 2Е1 3А4).

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы поэтому у некоторых пациентов получающих линезолид может отмечаться умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилпропаноламина. 

В связи с этим рекомендуется снижать начальные дозы следующих групп препаратов: адреномиметики (например псевдоэфедрин фенилпропаноламин эпинефрин норэпинефрин добутамин) дофаминомиметики (например дофамин) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.

В исследованиях I II и III фазы не отмечалось развития серотонинового синдрома у пациентов получавших линезолид совместно с серотонинергическими препаратами. Однако было несколько сообщений о развитии серотонинового синдрома на фоне применения линезолида и антидепрессантов - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

При одновременном применении с азтреонамом и гентамицином изменения фармакокинетики линезолида не отмечалось.

Рифампицин вызывал снижение Сmах и AUC линезолида в среднем на 21% и 32% соответственно.

Нет сообщений о случаях передозировки.

Рекомендуется симптоматическое лечение (в том числе необходимо поддерживать скорость клубочковой фильтрации). Нет данных об ускорении выведения линезолида при перитонеальном диализе или гемоперфузии. Примерно 30% дозы выводится в течение 3 ч при гемодиализе.

Режим дозирования и продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.

Вводят в/в в виде инфузий в дозе 600 мг с интервалом 12 ч. Длительность лечения - 14-28 дней.

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приема внутрь. При этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность при приеме внутрь составляет почти 100%.

Повышенная чувствительность к линезолиду и/или другим компонентам препарата.

Одновременный приём линезолида с препаратами ингибирующими моноаминоксидазы А или В (например фенелзин изокарбоксазид) а также в течение двух недель после прекращения приема названных препаратов.

При отсутствии тщательного наблюдения за пациентами и мониторинга артериального давления не следует назначать линезолид:

- пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией феохромоцитомой тиреотоксикозом карциноидным синдромом биполярным расстройством шизоаффективным расстройством и острым состоянием спутанности сознания;

- пациентам получающим следующие типы препаратов: адреномиметики (например псевдоэфедрин фенилпропаноламин эпинефрин норэпинефрин добутамин) дофаминомиметики (например дофамин) ингибиторы обратного захвата серотонина трициклические антидепрессанты агонисты 5-НТ1 рецепторов (триптаны) меперидин или буспирон.

Применение линезолида у детей младше 12 лет в форме таблеток противопоказано в виду невозможности адекватного подбора дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Вследствие неизученной клинической значимости двух первичных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью линезолид должен использоваться с осторожностью у таких пациентов и только если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеются ограниченные клинические данные рекомендующие использовать линезолид у таких пациентов только в том случае если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Пациенты с системными инфекциями

Линезолид должен использоваться с осторожностью у пациентов с системными инфекциями представляющими риск для жизни такими как инфекции связанные с венозными катетерами в отделениях интенсивной терапии.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией): внебольничная пневмония; госпитальная пневмония; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции, вызванные Enterococcus spp. (в т.ч. штаммами Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, резистентными к ванкомицину).

Инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, подтвержденными или подозреваемыми (в составе комбинированной терапии).

Частота побочных эффектов представленных ниже определялась соответственно следующему (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 - <1/10) нечасто (≥1/1000 - <1/100) редко (≥1/10000 - <1/1000) очень редко (<1/10000) частота неизвестна (по имеющимся данным оценить частоту развития невозможно).

Нежелательные явления связанные с приёмом линезолида бывают обычно лёгкой или средней степени выраженности. Чаще остальных отмечаются диарея головная боль тошнота рвота.

Взрослые пациенты

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто - кандидоз (в т.ч. кандидоз полости рта. вагинальный кандидоз) грибковые инфекции; нечасто - вагинит; редко - колит вызванный приемом антибиотиков (в т.ч. псевдомембранозный колит)*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто - анемия*; нечасто - лейкопения* нейтропения тромбоцитопения* эозинофилия; редко - панцитопения*; частота неизвестна - миелосупрессия* сидеробластная анемия*.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна - анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто - гипонатриемия; частота неизвестна - лактоацидоз*.

Нарушения психики

Часто - бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Часто - головная боль извращение вкуса ("металлический" привкус во рту) головокружение; нечасто - судороги* гипостезия парастезия; частота неизвестна - серотониновый синдром периферическая нейропатия*.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто - затуманенное зрение*; редко - появление дефектов полей зрения*; частота неизвестна - нейропатия зрительного нерва* неврит зрительного нерва* потеря зрения* изменение остроты зрения* изменение цветового зрения*.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто - звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто - аритмия (тахикардия) транзиторная ишемическая атака.

Нарушения со стороны сосудов

Часто - повышение артериального давления; нечасто - флебит тромбофлебит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто - диарея тошнота рвота локализованная или диффузная боль в области живота запор диспепсия; нечасто - панкреатит гастрит вздутие живота сухость во рту глоссит жидкий стул стоматит изменение окраски слизистой оболочки языка и прочие нарушения состояния языка; редко - поверхностное изменение окраски эмали зубов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто - изменение результатов функциональных тестов печени повышение активности ферментов печени (в том числе аланинаминотрансферазы (АЛТ) аспартатаминотрансферазы (ACT) щелочной фосфатазы (ЩФ); нечасто - повышение концентрации общего билирубина.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто - сыпь зуд; нечасто - крапивница дерматит повышенная потливость; частота неизвестна - буллезные поражения кожи (такие как синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный некролиз) ангионевротический отек алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто - повышение концентрации мочевины крови; нечасто - почечная недостаточность повышение концентрации креатинина в плазме крови полиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто - нарушения со стороны влагалища и вульвы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто - лихорадка локализованная боль; нечасто - озноб утомляемость жажда.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто - повышение количества нейтрофилов эозинофилов снижение гемоглобина гематокрита или числа эритроцитов повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов повышение активности лактатдегидрогеназы креатинкиназы липазы амилазы повышение концентрации глюкозы не натощак снижение общего белка альбумина натрия или кальция повышение или снижение калия или гидрокарбонатов; нечасто - повышение содержания натрия или кальция в плазме крови снижение концентрации глюкозы не натощак повышение или снижение хлоридов крови повышение количества ретикулоцитов снижение количества нейтрофилов.

*См. раздел "Особые указания".

Следующие побочные эффекты при применении линезолида в редких случаях относились к категории серьезных: локализованная боль в области живота транзиторная ишемическая атака артериальная гипертензия.

В контролируемых клинических исследованиях в которых линезолид применялся максимум 28 дней только у 2% пациентов развилась анемия. В другом исследовании среди пациентов с опасными для жизни инфекциями у 25% (33/1326) пациентов которые получали линезолид ≤ 28 дней развилась анемия в то время как при применении линезолида больше 28 дней анемия развивалась у 123% (53/430) пациентов.

Соотношение случаев развития анемии требующей переливание крови составило 9% среди пациентов получающих линезолид ≤ 28 дней (3/33) и 15% (8/53) в тех случаях когда линезолид применяли более 28 дней.

Данные по безопасности полученные в клинических исследованиях с участием более 500 пациентов детского возраста (с рождения до 17 лет) не указывают что профиль безопасности линезолида для детей отличается от профиля безопасности для взрослых.

• аллергические реакции, бол и в животе, диарея, тошнота, рвота
• нарушение картины крови